开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
新型BET Bromodomain小分子抑制剂的设计、合成及活性研究
一、研究课题背景介绍
表观遗传学是由Waddington于1942年提出，能解释许多与传统遗传学相悖的现象。表观遗传（Epigenetics）是指在DNA序列不变的前提下，基因表达发生可遗传的变异，即表型发生改变，也能在发育及细胞增殖过程中稳定遗传[1]。表观遗传学与遗传学（genetic）是相对应的概念。遗传学是诸如基因突变、基因丢失等基于基因序列的改变导致的基因表达水平的变化，而表观遗传学则是基于非基因序列的改变导致的基因表达水平的变化。同卵双胞胎的表型差异、肿瘤的发生发展、代谢疾病的产生以及细胞生长和凋亡等多个生命过程均有表观遗传学的参与。表观遗传学调控机制包括DNA甲基化、RNA干扰、组蛋白翻译后修饰（post-translational modifications，PTMs）及染色质重塑等。表观遗传学（epigenetics）研究的主要内容包含DNA甲基化、RNA干扰、组蛋白翻译后修饰（post-translational modifications，PTMs）、非编码RNA的调控以及染色质重塑等。
组蛋白翻译后修饰在表观遗传中发挥的调控作用阐述较为明确。而组蛋白翻译后修饰包括甲基化、乙酰化及泛素化等过程，其中组蛋白末端氨基酸残基的乙酰化修饰是表观遗传研究的重点[2]。组蛋白的乙酰化修饰过程是由组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferases，HAT）、溴结构域（bromodomain）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDAC）协同调控。组蛋白乙酰转移酶作为写入器（writer）对组蛋白氮端赖氨酸残基乙酰化，乙酰化的赖氨酸残基正电性降低，从而导致组蛋白对负电性的DNA亲和力减弱，通过DNA链的解聚，使得基因外露，便于与转录因子结合，进而激活转录过程。Bromodomains能特异性识别组蛋白尾部的乙酰化赖氨酸残基，并与之结合，从而介导转录相关蛋白与染色质的结合。BRDs能与染色质结合蛋白发生相互作用，并形成驱动活性转录的蛋白质复合物，这一过程为阅读[3]。组蛋白去乙酰化酶(HDACs)能去除组蛋白赖氨酸残基上的乙酰基，恢复组蛋白的正电性，导致组蛋白对负电性的DNA亲和力增强，使启动子不易接近转录因子， 从而抑制转录， 这一过程称为“擦去”(图1-1)。研究表明，组蛋白的乙酰化修饰能调节染色质结构及基因表达过程，在生理条件下，组蛋白乙酰化与去乙酰化过程动态平衡。因此，失衡的乙酰化修饰过程与疾病的发生发展密切相关。
图 1-1 “写-读-擦”机制示意图
Bromodomain是一种保守的溴蛋白质功能结构域。目前，已在人体中的46种蛋白质中发现有61种不同的Bromodomain[4]。Bromodomain的四个alpha;螺旋片层能形成疏水腔，能够特异性地识别并结合乙酰化的赖氨酸。Bromodomain因其在体内分布的广泛性及新颖性，引起了国内外学者的广泛关注。Bromodomains通常存在于参与蛋白-蛋白相互作用（protein-protein interactions，PPIs）的染色质和转录相关的蛋白质当中。BRDs能够特异性地识别乙酰化的赖氨酸（KAc）并形成驱动活性转录的蛋白质复合物的保守蛋白结构域。BRDs小分子抑制剂能与BRDs的疏水口袋结合，因此与KAc为竞争关系，可阻断或是部分阻断KAc在基因转录调节染色质的结构方面的作用。研究表明，当有疾病发生时，含有BRDs的蛋白（bromodomain containing proteins，BCPs）表达水平通常处于失调的状态。因此，BRDs可能与疾病的发生机制有紧密联系。由此推动了以发现BRDs抑制剂为目标的药物的开发。BRDs蛋白根据其所在蛋白质种类功能的不同，可将其划分为Ⅰ～Ⅷ八大家族(图1-2)。
图 1-2 BRDs家族分类
溴结构域和超末端结构域（bromodomain and extra-terminal domain，BET）蛋白质位于Bromodomain家族中的第Ⅱ家族，是研究较为深入的一个家族，具有良好的成药性[5]。BET蛋白质家族是一个特殊的群体，在其C的末端，包含有一个ET（extra terminal）结构域，在其N的末端，包含有两个高度保守的Bromodomain结构域（BD1和BD2）。BET蛋白家族共计包含四个亚型，分别为BRD2（bromodomain-containing protein 2）、BRD3、BRD4和BRDT（bromodomain testis-specific protein）(图1-3)。BRD2具有激酶活性，调节机体的能量平衡，表达于精母细胞、圆精细胞等。BRD3在造血过程中起转录调节作用，能与乙酰化的红系特异性转录因子（GATA1）特异性结合，主要表达于睾丸、卵巢、子宫、胎盘及大脑。BRDT特异性表达于睾丸中，对精子的基因表达十分重要。而BRD4在BET家族中分布最为广泛，在人体中多处均有表达，尤其是在妊娠中期的胚胎、睾丸、卵巢及大脑，在许多癌细胞及纤维化细胞中BRD4也是高表达，因此BRD4对多种疾病的治疗有潜在价值。[6-8]
图 1-3 BET家族各亚型二维结构
您可能感兴趣的文章
- 靶向肿瘤血管生成通路的壳聚糖胶束的制备及作用机制研究文献综述
- 处方药合理性与合理用药指标间的关系探讨文献综述
- 具有抗疟作用的新一类疟原虫酪蛋白水解酶抑制剂的构效关系(QSAR)研究文献综述
- 具有抗肺结核作用的三环咔唑氧化衍生物的构效关系（QSAR）研究文献综述
- 小鼠海马星型胶质细胞培养及一点电生理记录文献综述
- 测试胰岛素类似物促进HepG2细胞IGF1受体磷酸化的实验文献综述
- 基于壳聚糖的还原敏感型siRNA递送系统的研究文献综述
- 二苯乙烯苷对LDLr-/-小鼠动脉粥样硬化进程的影响及机制研究文献综述
- 耐碳青霉烯类革兰氏阴性杆菌检出率与用药频度的相关性分析文献综述
- 基于烯胺酮合成丁烯内酯类药物骨架文献综述
