开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究背景：
CI-921（9-［(2-甲氧基-4-甲基磺酰胺基苯氨基-N，5-二甲基-4-吖啶甲酰胺)］)是由新西兰肿瘤研究中心开发的拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，是Amsacrine(安丫啶)的类似物，具有比安丫啶更广泛的抗肿瘤作用，经过临床Ⅰ期和Ⅱ期试验证明对肺癌和乳腺癌均具有很好的疗效。其作用机制是能够抑制癌细胞DNA的复制和RNA的合成，从而抑制快速生长的肿瘤细胞的复制。然而，由于CI-921是一种弱碱性药物，pKa在6.7左右，在酸性溶液中溶解度较高，在pH7.4时溶解度仅为0.8mu;g/mL，当CI-921溶液静脉滴注到血液时，会导致药物瞬间沉淀，药物沉淀随血流进入血管周围的正常组织，对正常组织产生很强的刺激性和毒性，引起静脉红热肿痛、溃疡坏死，导致静脉炎(发病率高达53%)［1］。
癌症又称恶性肿瘤，是人类重大疾病之一。化学药物治疗仍旧是当今癌症的主要治疗手段，但其主要作用是抑制细胞分裂，在杀死癌细胞的同时，一些迅速分裂的正常细胞往往也被杀死。常规化疗小分子药物在血液中很快被肾排泄，缺乏对肿瘤细胞或组织的选择性，治疗效果有限且毒副作用大。因此，肿瘤化疗的研究主要集中在如何提高抗肿瘤药物的靶向性、降低毒副作用。目前肿瘤靶向药物研究主要集中在肿瘤靶向小分子药物和高分子药物靶向两大类。
靶向药物就其导向机理而论可分为被动靶向、主动靶向和物理靶向。被动靶向是指通过正常的生理过程转运和贮留在靶部位。EPR效应的发现是近年来药物研究领域，尤其是肿瘤化疗领域取得的重大成就。EPR效应即为被动靶向的一种，其是指在人体的大部分肿瘤、炎症或其他病变的部位，组织血管内壁受到快速生长的肿瘤细胞的破坏，其渗透性会比正常组织强，选择性地允许高分子药物进入并保留在肿瘤组织附近，起到靶向分布作用。当高分子物质或纳米粒子(粒径在10～500 nm)进入到肿瘤组织后，受损的淋巴循环系统对它们没有滤过作用，高分子药物被保留在肿瘤附近，缓慢释放出药物，提高药物的靶向性能。与大分子不同，小分子药物极易从血管渗漏出去，不能被保留在肿瘤细胞中，会通过扩散作用回到循环系统中，无法在肿瘤部位蓄积达到治疗浓度。例如，高分子药物如HPMA-ADR和脂质体能够积聚在肿瘤部位，缓慢地杀伤肿瘤细胞。目前为止，EPR效应是最好的实现肿瘤靶向治疗的方法之一［2］。实体瘤组织的病理结构特点，使得大分子抗癌药对实体瘤具有被动的靶向性或者选择性的特征，全身给药后在肿瘤组织中有较多的分布，又称为实体瘤的被动靶向性；而小分子抗癌药能够自由通过正常组织和肿瘤组织的血管壁，在正常组织和肿瘤组织中的药物分布一致，是造成抗癌效应选择性差、毒副作用较强的重要原因之一,不具备被动靶向作用。基于实体瘤组织的EPR特征的肿瘤治疗策略，可以在很大程度上增高抗癌药物的靶向性，提高药效，减轻毒副作用［3］。
主动靶向是指通过周密的生物识别设计,如抗体识别、受体识别、免疫识别等而将药物导向特异性的识别靶的，因而有人形象的将主动靶向药物称为“药物导弹”［4］。目前，文献报道生物素是很有前景的肿瘤靶向配体，生物素修饰药物载体已成为靶向抗肿瘤药物载体领域的研究热点之一。生物素又称维生素H，是体内细胞分化的必须营养元素，无免疫原性。高度分化的肿瘤细胞可以过度表达生物素受体，利用生物素作为肿瘤靶向配体，其靶向效率可提高数十倍。基于这些特点，将生物素受体作为一种特异识别的靶点，对药物载体进行生物素修饰，使其达到靶向于肿瘤细胞的目的。近年来关于生物素修饰脂质体的研究有：王悦森、丁平田将Biotin-PEG2000-DSPE直接与磷脂搅拌混合作为脂质材料的一部分用于生物素修饰的冬凌草甲素脂质体的制备。通过处方单因素和工艺因素考察及正交实验设计，以包封率为考察指标，确立了生物素修饰的冬凌草甲素脂质体的处方和制备工艺［5］。
脂质体作为一种生物相容性的药物载体，近年来越来越受到关注。脂质体是由磷脂分散在水中形成的具有双分子层的直径仅有几十纳米至数微米的超微球状粒子。1965年Bangham等发现脂质体，20世纪70年代Gregoriadis等首先将脂质体作为药物载体应用。靶向性是脂质体作为药物载体的主要目标之一，脂质体是治疗肝寄生虫病、利什曼病等网状内皮系统疾病理想的药物载体，在肿瘤治疗方面，利用脂质体的靶向作用，将脂质体作为抗肿瘤药物的有效载体而得到广泛应用。另外,药物被包埋在脂质体中缓慢释放，在血循环中脂质体药物要比游离药物有更长的滞留时间，因而延长了药物的作用时间，起到长效作用。药物由于有脂质体包封将提高被包封药物的稳定性,还能保护定向至某些需治疗的靶器官或组织中释放，使这些靶器官或组织药物浓度提高，提高了药物的疗效，以此同时，另外一些器官或组织药物浓度分布很少，避免药物对这些器官或组织的影响，从而降低了药物的毒性。近年来脂质体用作基因转移的有效载体，较病毒类载体有更大的优势，受到广泛的关注［6］。王婷婷课题组制备了金纳米棒修饰的鬼臼毒素脂质体纳米复合材料GLP,并在近红外光的照射下,实现了癌症的光热-化疗联合治疗以及光热可控释放。将GLP作为鬼臼毒素的纳米载体，能够增强其溶解性，被肿瘤细胞有效摄取，并且通过光热效果增加靶点的药物浓度，增强抗肿瘤活性，最终实现肿瘤治疗效果，在癌症的临床治疗上具有潜在发展空间［7］。
CI-921具有广泛的抗肿瘤作用，然而当CI-921溶液静脉滴注到血液中，会导致药物瞬间沉淀，引起严重的脉管炎。将脂质体作为生物载体，不但可以包裹药物使其与周围的机体组织液分离，还能通过控制药物释放阻止其沉淀析，从而减少刺激性。脂质体可将药物转运到靶组织,提高治疗指数、降低不良反应，但易被网状内皮系统的巨噬细胞吞噬而被迅速清除，难以达到靶组织,且其与靶细胞结合亲和力弱,靶组织中沉积量少，而主动靶向脂质体可提高药物的靶向性和与靶组织的结合亲和力，增加药物在靶组织中的沉积量。主动靶向脂质体相对于被动靶向脂质体选择特异性强,把脂质的病灶和器官靶向提高到了细胞水平,理论上可实现体内控释、选择性杀灭病变细胞，是提高疗效、降低毒性的最佳药剂学方向［8］。本实验拟将生物素作为药物载体的靶向分子，主动靶向肿瘤部位，由此可以大大降低对正常组织的损伤，并构建一种具有主动靶向肿瘤部位功能的生物素修饰脂质体，主动靶向肿瘤细胞以提高疗效并减少对细胞的伤害作用。
二、预期实验方法：
本课题拟构建一种具有主动靶向肿瘤部位功能的生物素修饰杂交脂质体。用粒径、包封率、载药量、药物释放、钙黄绿素释放、细胞流式、激光共聚焦（BIO-PL）作为评价指标，筛选出复合载药系统的最优处方。并且采用鼠源乳腺癌4T1单层细胞模型，分别用荧光标记生物素修饰杂交脂质体和不含生物素的杂交脂质体，采用流式细胞仪和激光共聚焦显微镜分别定量和定性比较两者对肿瘤细胞的靶向作用。
三、实验材料：
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