LC-MS/MS 法定量检测人血浆中某新药的浓度的方法学验证文献综述

 2022-12-25 11:52:23

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、应达到的目的

本课题的目的是验证用液相色谱串联质谱法（LC-MS/MS）测定人血浆样品中XMD001(治疗丙型肝炎的新药)浓度的分析方法,评价该测定方法测定人血浆中XMD001浓度的可靠性，支持XMD001首次临床试验。LC-MS/MS法测定人血浆样品中XMD001浓度的分析方法验证符合2015年版中国药典《生物样品定量分析方法验证指导原则》的要求。

  1. 研究内容和研究手段

本课题过程中将对系统适应性 、残留、线性、选择性、基质效应（正常血浆样品、高脂血样品、溶血样品）、批内/批间准确度和精密度、提取回收率、合并用药的选择性、稀释可靠性、耐用性、稳定性、分析批容量进行方法验证。利用LC-MS/MS技术实现对分析物的定量检测。分析物以及内标的色谱图及峰面积由Triple Quad 6500 和Analyst 1.6.3软件获得。利用Waston LIMS 7.5 SP1软件对标准样品分析物/内标的峰面积比与分析物的浓度进行线性回归得到标准曲线。样品浓度由Waston LIMS 7.5 SP1软件经线性回归来确定。

  1. 主要成果形式

按照2015年版中国药典《生物样品定量分析方法验证指导原则》的要求，对液相色谱串联质谱法（LC-MS/MS）测定人血浆样品中XMD001浓度的分析方法进行完全验证。

  1. 本课题工作进度

本课题已经完成了对系统适应性、残留、线性、选择性、提取回收率、批内/批间准确度和精密度的验证。

五、文献综述

由于血药浓度可反映药物在体内（靶器官）的状况，准确测定血药浓度在设计和优化临床给药方案和药动学研究方面发挥着越来越重要的指导作用[1]。生物基质是一个非常复杂的化学体系，其中含有大量的代谢产物，其结构复杂，性质相似，有的化合物还不稳定[2~3]。传统的血药浓度的检测方法有 HPLC-荧光检测、HPLC-紫外检测、高效毛细管电泳，但在灵敏度或样品处理上分别存有不足[4]。HPLC-紫外检测试剂和样品用量大，操作过程复杂，对不具有显著生色团的化合物检测困难，方法灵敏度不高，很难满足人体内血药浓度定量的要求[4~5]。HPLC-荧光检测法灵敏度虽然高于紫外检测法，但是只适用于能发出荧光的物质，样本需要经过衍生化处理，过程复杂[4~5]。高效毛细管电泳法分离较好，灵敏度一般，但在电极液的准备及更换上比较繁琐[4]。由于分析物在人体内的血药浓度较低，建立灵敏及简便的检测方法已成为血药浓度监测及药理科研的需要[4]。随着质谱技术的不断发展，液相色谱串联质谱技术由于具有高灵敏度、高准确性、高专属性的特点，在药学研究领域尤其是定量测定血药浓度方面被广泛应用，并被世界范围内的临床生物样本分析领域认可[1~6]。

高效液相色谱（High Performance Liquid Chromatography，HPLC或LC）是以液体溶剂作为流动相的色谱技术，是目前分离复杂体系最为有效的分析工具 , 由于其仪器自动化、普及化程度愈来愈高，已成为药物分析最常用的仪器之一[2~7]。但目前的 HPLC 仪器绝大多数与 UV 或 DAD 检测器相联接, 对于单个色谱峰仅能提供保留时间及紫外图谱等信号, 而对未知成分所能提供的结构信息相当有限[2~7]。

质谱（Mass Spectrum，MS）是一种高灵敏度的检测器, 能够使样品电离成具有不同质荷比的分子离子和碎片离子，不同的离子在质量分析器中被分离并按质荷比大小依次抵达检测器，得到按不同质荷比排列的离子质量谱。质谱不仅抗干扰能力强，而且具有极高的检测灵敏度，比起其它检测器，拥有更强的抗干扰能力，是理想的色谱检测器[7~8]。

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