BF缓释微丸处方工艺研究文献综述

 2022-12-19 19:17:27

课题名称：BF缓释微丸处方工艺研究

BF作为一种临床中安全有效的解热镇痛药，主要通过抑制诱导型致炎性环氧酶将花生四烯代谢为介质性前列腺素或其他递质的合成，减轻前列腺素所致局部组织充血、肿胀、发热；通过抑制白细胞活动及溶酶体释放，降低局部周围神经对缓激肽等致痛物质的痛觉敏感性，减少组织冲动，从而起到镇痛作用。BF用于治疗痛经的机理可能是其对前列腺素的抑制，使子宫内压下降、宫缩减少。BF还可通过消炎、镇痛来缓解痛风，但不能纠正高尿酸血症。此外，该药还对胃、肾等组织原型（生理性）环氧酶有抑制作用。 BF目前临床应用主要有镇痛、抗炎、抗风湿、婴幼儿急性上呼吸道感染伴高热、脑血管痉挛、急性肺损伤、早产儿动脉导管未闭、新生儿寒冷损伤综合征等[1]。

微丸是一种直径在0.5~1.0mm范围内的球形或类球形剂型，可装入胶囊、压片或制成其他制剂。微丸是一种多单元剂型，通常单次给药的药量由几十至几百个小丸组成，这种特点使其与其他口服剂型相比具备了更多独特优势，如：载药微丸进入胃肠道后可广泛分布，避免了局部药物浓度过大，既可增加药物生物利用度，又可减少药物对胃肠道的刺激；由于微丸粒径较小，即使在幽门括约肌闭合时也能通过幽门，且其在胃肠道内基本不受胃排空的影响，因此疗效重现性好; 由于单剂量给药后，体内存在众多微丸，因此即使有个别微丸在制备上出现缺陷，对释药总量和释药行为所产生的影响也较小， 故在释药规律的重现性和一致性方面优于普通片剂；可通过将不同释药速率的微丸组合装入胶囊，使其同时具有速释和缓释的效果；还可通过薄膜包衣或填装胶囊的方式达到定时、定位和定速释药的目的；另外，微丸还具有流动性好的特点，便于后续工艺处理[2]。

根据缓控释微丸组成结构及释药机制的不同，分成骨架微丸、膜控微丸和采用骨架技术和膜控技术相结合制备而成的微丸三种类型。骨架型微丸一般由药物、阻滞剂和致孔剂组成。阻滞剂可分为亲水性凝胶类、水不溶性高分子聚合物和蜡质脂肪类。亲水性凝胶骨架微丸与水形成粘稠的凝胶层，药物通过该凝胶层扩散释放，其释药机制主要是骨架溶蚀和药物扩散；用蜡质或水不溶性高分子聚合物为骨架的微丸，先被胃肠液溶蚀，分散成小的颗粒，然后再释放出药物，其释药机制主要是溶蚀-分散-溶出过程。影响释药速率的主要因素是微丸的孔隙率和药物自身的物化特性，故常在骨架材料中加入一些致孔剂，旨在增加微丸内部孔隙率以调节药物释放速率。随着辅料种类的不断丰富和发展，一些新型辅料也用于骨架微丸的制备。膜控型微丸通常由丸芯和外层聚合物衣膜组成，可以利用渗透压原理或衣膜材料的溶胀爆破特性设计出各种微丸衣层结构，也可利用聚合物材料功能特性不同，制备不同释药规律的微丸制剂，如普通缓释微丸、脉冲微丸和肠溶微丸。一般多通过调节衣膜材料的种类、用量及在包衣材料中加入水溶性小分子物质来调节衣膜的组成，并以此来调节膜控型微丸的释药速率，达到定时、定位和定速释药的目的。 采用膜控与骨架技术相结合制成的微丸是在骨架微丸基础上进一步包薄膜衣制备而成，可以从更多的角度来控制药物释放。首先，可以通过骨架材料的选择控制药物释放，对于水易溶性药物，常加入一些水不溶性填充剂来控制其释放速率；对于水不溶性药物，可以在骨架材料中加入水溶性填充剂、表面活性剂或崩解剂，使药物首先分散成小颗粒，再进一步释放出来，也可加入一些在液体环境下可产生较强渗透压的物质如糖类，利用渗透压原理促使药物扩散出来[3]。

常见的微丸制备工艺包括层积式制丸、旋转式制丸、压缩式制丸、液体介质中制丸和球形化制丸。本课题选用离心制丸机上药与流化床包衣的工艺。离心式制丸机上药要求投丸量控制在200g-1000g。若投丸量过少，粘合剂会喷在锅底部，进而导致原料药的损失，上药效率偏低，同时会出现原料药黏于转盘底部造成微丸圆整度偏差的后果；若投丸量过多，则需要较多的粘合剂和原料药，造成成本过高。同时风量的大小直接影响到微丸的收率，由于转盘与筒壁之间有狭缝，若风机频率较小，微丸易漏入鼓风室内造成微丸损失，且微丸不能及时干燥，还有可能造成微丸初期相互黏连；若风机频率较大，微丸的干燥过快，从而与筒壁的摩擦力减少，造成圆整度下降。喷枪的雾化压力也是一个主要影响因素。雾化压力是通过空压缩机的喷气压力来实现的。在一定范围内，雾化压力越大，雾化效果越好。但是当雾化压力过大时，液滴雾化过细，雾化面积变大，粘合剂溶液无法及时润湿微丸表面，辅料也易粘结在转盘底部，造成上药率偏低，且微丸表面会出现“毛刺”现象。当然，喷液速度的快慢、喷头的高度和供粉频率的快慢也是要考虑的因素。最后，转盘的转速和进风温度的选择也是重点考察因素。因为微丸在制备过程中，是以粉末层积的方式使微丸长大，在此过程中，在转盘的离心力、筒壁的弹力以及微丸间摩擦力作用下逐渐形成圆整度较高的微丸。转盘速度较低时，微丸容易推挤在筒壁边缘和转盘底部造成粒径分布范围广泛，而转盘速度高时，微丸容易被甩到筒壁上方造成微丸的收率减小。除此之外，转盘转速越高，微丸在转动过程中收到的离心力就越大，微丸也就越致密，堆密度也越大。因此可根据实际情况在制粒过程中对转盘转速做适当调整。温度对微丸性能影响较大，温度越高，干燥效率越快，但溶剂易挥发，从而粘合剂粘度增加，微丸易黏连，且会造成粉尘飞扬上药率降低；温度越低，不能及时干燥，微丸过湿会粘于锅底，造成上药率降低。

本课题选用流化床包衣制粒机要求投丸量为150g~500g。若投料量较少，则包衣液多喷在包衣筒壁上，导致损失严重，包衣效率低，重现性不佳，而且容易出现喷雾干燥现象造成补集网堵塞；若投料量较多，则会使微丸流化状态不佳，包衣不均匀，易粘连，同时过多的投料量则需较多的包衣材料，造成成本过高。流化床包衣制粒机的风机频率决定了微丸在包衣筒内的流化状态，适当地提高风机频率会增加包衣液与底物接触几率，降低物料损耗，减少微丸粘连，有利于包衣液在微丸表面的铺展成膜从而形成完整的包衣膜，提高成品率。但过高的鼓风频率将使微丸间、微丸与筒壁间摩擦力加剧，影响包衣膜的质量甚至导致微丸破碎。因此风机频率的选择与微丸投料量的多少以及丸重有关，一般情况下，风机的鼓风量应当确保包衣筒内微丸处于良好的流化状态，但又不会撞击至顶部筛网。此外，雾化压力可直接影响包衣液雾滴的大小。当雾化压力过小时，包衣液雾滴过大，容易导致微丸之间的粘连；当雾化压力过大时，包衣液雾滴过小，导致包衣液容易出现喷雾干燥现象，不利于包衣液在微丸表面铺展形成致密的包衣膜，而且包衣液损失严重，导致包衣效率低。同时雾化压力过大易使微丸受力过大，微丸相互之间及微丸与顶部筛网之间发生撞击而破碎。适当的雾化压力可使微丸具有良好的流化状态，包衣液在微丸表面形成的包衣膜致密且均匀。最后，喷液频率的大小和包衣温度的选择也十分重要。喷液频率的大小主要通过蠕动泵的转速控制。在雾化压力一定的前提下，随着蠕动泵转速增大，形成的雾化液滴也越大，会导致雾化效果不好，微丸易粘连；而蠕动泵转速太小又会造成包衣时间延长，增加工业生产的成本，且混悬在包衣液中的固体物质，易沉积在管路中，会改变包衣液的组成比例。因此应该在良好雾化效果的前提下，选择较大的喷液频率以缩短包衣时间。且不同的包衣材料由于其功能性聚合物的性质不同，对包衣温度的要求各不相同。包衣温度过低，物料干燥不完全，若湿度较大，容易造成微丸粘连，同时高分子聚合物无法软化铺展形成致密的包衣膜。但是包衣温度过高，包衣液干燥过快，易造成“喷雾干燥”现象，且衣膜高温软化发粘，容易导致微丸粘连。

参考文献：

  1. 张娇；BF的临床研究进展；中国药业；2010；19（5）
  2. 陈宴，郎朗天，操锋，张灿，平其能；微丸制备工艺研究进展；药学进展；综述与专论；2012；36（8）；362-369
  3. 陈盛君，朱家壁；缓控释微丸制剂的研究进展；国外医学药学分册；2004.6；03（3）

资料编号：[382246]

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