双消除型罗格列酮衍生物的设计与合成文献综述

研究背景：

糖尿病(diabetes mellitus) 是一种体内胰岛素相对或绝对不足或靶细胞对胰岛素敏感性降低，或胰岛素本身存在结构上的缺陷而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱的一种慢性疾病。其主要特点是高血糖、糖尿。临床上表现为多饮、多食、多尿和体重减少(即“三多一少”)，可使一些组织或器官发生形态结构改变和功能障碍，并发酮症酸中毒、肢体坏疽、多发性神经炎、失明和肾功能衰竭等。

不管是1型糖尿病还是2型糖尿病，患者血糖（尤其是餐后血糖）若长期处于高水平，会对组织产生毒害作用，从而促进心血管病的发生发展。胰岛素分泌异常，2型糖尿病患者，特别是肥胖者，常存在胰岛素抵抗，即机体组织对胰岛素的敏感性降低。这些患者体内胰岛素并不缺乏，相反，常处于高胰岛素血症状态，这种状况可直接或间接促进动脉粥样硬化形成，诱发并加重心血管病。糖尿病患者由于体内糖代谢紊乱，可导致脂代谢紊乱，表现为血脂异常。甘油三酯明显升高，胆固醇、beta;-脂蛋白也增高，易发生动脉粥样硬化，进一步引起血管管腔变小，管壁弹性减退，供血能力下降，从而发生冠心病、心肌病、自主神经病变及高血压等。糖尿病患者常存在血小板功能亢进和凝血异常的情况，从而促进血小板聚集和血栓形成。这在动脉粥样硬化中发挥主要作用。此外，糖尿病患者超氧化物歧化酶（SOD）活性下降，不能有效清除体内的活性氧自由基，引起体内自由基蓄积，从而引起心肌、血管等组织损伤，促进心血管疾病的发生或加重。

研究表明，氧化应激与糖尿病慢性并发症的发生发展关系密切。活性氧簇（ROS）在糖尿病慢性并发症发病机制中的作用主要是其对组织和细胞的细胞毒性损伤，ROS 还可作为重要的细胞内信使,活化许多信号传导通路,间接导致组织和细胞的损伤。非酶化、酶化和线粒体呼吸链等多个途径均能导致糖尿病时的氧化应激。此外，血糖增高还能导致多元醇通路活性增高，NADPH／NADP比例下降，ROS合成增加。糖尿病时氧化应激的酶主要包括一氧化氮合酶(NOS)、黄嘌呤氧化酶和还原型辅酶Ⅱ(NAD(P)H)氧化酶。NOS底物缺乏，则其产物由由NO变为O₂^—。而NAD(P)H氧化酶受刺激后将电子转移给氧生成O₂^—。O₂^—易与NO反应，生成高活性分子ONOO^—，引起机体损伤的级联反应。

一氧化氮合酶（NOS）是NO的合成限速酶，在此酶的转化下，L-精氨酸(L-Arg)生成NO和L-瓜氨酸。生成的NO为内皮依赖性血管舒张因子（EDRF），激活鸟苷酸环化酶，使鸟苷酸（cGMP）生成增加，后者又促使平滑肌Ca离子内流减少，血管平滑肌松弛使血管扩张。 NOS根据存在的部位及作用机制可分为两类:结构型NOS(cNOS)和诱导型NOS(Inos)；结构型NOS又分为神经原型NOS(nNOS)，内皮型NOS(eNOS). 在生理水平神经原型NOS(nNOS),内皮型NOS(eNOS)保持着较低的活化度，维持内环境稳态，而iNOS通常不表达其活性，在病理情况下被诱导活化产生大量的NO，这常常会导致病理损害。

在正常生理条件下，内皮的NO主要由内皮型一氧化氮合酶（eNOS）产生，NO具有抗血栓、抗血小板聚集、抗动脉粥样硬化等心血管保护作用。心血管风险因子如高血压、糖尿病等能通过激活NADPH氧化酶诱导氧化应激，内皮ROS的过度上调使四氢生物蝶呤（BH₄）氧化成二氢生物喋呤（BH₂）,四氢生物蝶呤是eNOS的辅因子，在eNOS产生NO的过程中有着重要的作用。 正常的eNOS依赖于BH₄将L-精氨酸转变成L-瓜氨酸产生NO，而血管疾病的ROS较高，内皮产生的NO与活性氧生成过氧硝酸盐，过氧硝酸盐将BH₄氧化成BH₂，使得BH₄/ BH₂比例降低，由于BH₄的缺乏使得eNOS二聚体不稳定从而解耦联，L-精氨酸不再转变成L-瓜氨酸，NO产生减少，代替的是活性氧的生成，结果导致ROS的上调，从而加剧内皮功能紊乱。

设计思想：

eNOS解耦联导致NO产生减少，活性氧生成增加，导致血管内皮功能紊乱，因此防止eNOS解耦联可以作为防止及治疗糖尿病并发症的一个策略。研究表明，多酚类如白藜芦醇、阿魏酸等具有防止eNOS解耦联的作用，为了能同时降血糖及治疗糖尿病并发症，因此我们设想采用拼合原理将降糖药罗格列酮与多酚类天然产物拼合，通过一个双释放的策略，在ROS条件较高的组织特异性释放出罗格列酮及多酚类天然产物。设计的化合物结构及释放原理如下：

研究方案：

合成： 以水杨醛为初始原料，预计经过对位羟甲基化、溴代、上罗格列酮、醛基还原、溴代、上结构R六步反应最终得到双释放型罗格列酮衍生物。

活性研究：构建细胞水平的胰岛素抵抗模型以检测化合物对胰岛素抵抗的逆转能力，然后选择有潜力的活性化合物进行体内活性和机制研究。