他达拉非合成工艺研究及其杂质谱的解析文献综述

 2022-12-09 14:51:18

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、拟研究的问题

他达拉非合成工艺研究及其杂质谱的解析

二、研究目标、采用的手段

  • 研究目标：

结合国内外相关资料文献，并通过合理的实验设计和相应的工艺摸索，选择出一条反应条件温和，收率高；起始原料易得，反应简洁重复性好，易操作；对操作人员和环境的损害小，对设备要求低；产品制备过程杂质可控，质量好，收率高，适合工业化的大规模生产的最优合成路线。并对起始物料的杂质和合成工艺中可能产生的杂质进行相关研究。以适应最终的他达拉非原料药的生产需要。

  • 研究手段：
  1. 通过查询国内外相关文献，了解现有他达拉非合成的各条路线，通过分析和实验比对，确定他达拉非的最优合成路线。
  2. 根据合成路线，在实验室摸索打通工艺，通过小试工艺摸索，摸索出工艺路线中各步骤的关键控制点，各中间体的质量标准、关键工艺、确定起始物料与工艺过程中的杂质。
  3. 确定模拟实际生产的中试放大实验方案，并绘制工艺流程图以及确定中试所需生产设备。

三、文献综述

他达拉非（Tadalafil）是一种口服磷酸二酯酶V型（PDE5）抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍（MED），该化合物的合成路线主要以D-色氨酸和胡椒醛为原料，进行包括皮克特-施彭格勒（Pictet-Spengler）反应形成四氢-beta;-咔啉结构，氯乙酰化反应和甲胺环合反应。他达拉非具有活性高、副作用小和半衰期长等优点，有多篇文献予以介绍。近年来, 他达拉非一直是合成的热点目标, 1999年由Daugan等首次报道其合成路线，在此后的十几年中，又有许多文献报道其合成方法, 本文对其合成进展加以概述。

他达拉非的结构与西地那非和伐地那非不同 , 它是以一个四氢-beta;-咔啉结构为母核。合成他达拉非的主要原料有4个：D-色氨酸甲酯、胡椒醛（piperonal）、氯代乙酰氯和甲胺。下面 就几种不同的合成路线综述如下：

Daugan等首先报道了2条他达拉非的合成路线，最初的合成路线以D-色氨酸甲酯为起始物料，二氯甲烷（DCM）为溶剂，在三氟乙酸（TFA）的催化下发生皮克特-施彭格勒（Pictet-Spengler）反应，经柱层析分离得到顺式产物；顺式产物再依次与氯代乙酰氯和甲胺反应得到终产物。后来为了克服最初合成路线中反应生成四氢-beta;-咔啉立体选择性差的缺点，Daugan将关环反应分成了几个步骤得到第二条合成路线。

接着Revell等报道了2条酰氯促进环合反应生成四氢咔啉的路线，在他的第1条合成路线中是通过对D-色氨酸甲酯中氨基的乙酰化来同时促进皮克特-施彭格勒（Pictet-Spengler）反应。Revell报道的第2条合成路线与他的第1条合成路线相比改进在于将N-芴甲氧羰基肌氨酰氯改为工业上常用的氯乙酰氯。

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