红花中蛋白类成分致敏性研究文献综述

 2022-12-03 15:01:42

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

中药注射剂系指中药饮片经过提取、纯化后制成的注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂[1]。中药注射剂和其他药物剂型比较，具有生物利用度高、作用迅速等特点，在治疗急重症方面具有优势，广泛应用于临床。自1954年12月柴胡注射剂问世以来，我国批准生产的中药注射剂约109种，中药注射剂产业得到迅速的发展[2]。与此同时，我国对药品的质量和安全也愈发重视。随着我国药品不良反应监测工作的开展，中药注射剂的安全性问题也逐渐显现。

2012年国家不良反应监测中心共收到14个大类中药注射剂报告10.3万例次，其中严重报告5500余例次[3]。从2019年全国药品不良反应监测年度报告来看，中药注射剂的不良反应报告数目均占中药不良反应报告总数的40%以上[4]。为此，2009年1月13日，国家食品药品监督管理局根据《药品管理法》第三十三条和《药品管理法实施条例》第四十一条规定，发布了《中药注射剂安全性再评价工作方案》，以提高中药注射剂的安全性和质量可控性。本研究项目将以红花注射液为例，探究注射液的安全性。

红花又称草红花或刺红花，为一年生或两年生菊科植物，在中国大部分地方均有栽培，主要分布于河南、四川、新疆、浙江等地[5]。药用红花被中国药典收录，为植株的干燥管状花，味辛性温，归心、肝经，是传统的活血化瘀，祛瘀止痛的中药，有治疗痛经闭经、血管闭塞、跌打损伤、冠心病、高血压和心绞痛的作用。红花注射液是以红花为原料，经水提取、醇沉淀等工艺而制成的灭菌水溶液，在临床上主要用于冠心病，动静脉血管炎等疾病的预防和治疗[6]。然而，随着使用频率的提高，与之相关的不良反应报告愈来愈多，以至于在第52期国家药品监督管理局的不良反应通报中，它与碘普罗胺注射液同时被通报出存在严重不良反应问题，其中，以严重过敏反应为主。

目前针对红花注射液不良反应的文献多达上千篇，其中报道的不良反应/事件主要涉及皮肤及其附件损害、呼吸系统损害、全身性损害、心率及心律紊乱等。主要不良反应表现为呼吸困难、胸闷、过敏样反应，寒战、发热、心悸等，甚至出现严重过敏性休克。其他不良反应包括局部红肿疼痛、发热、关节、肌肉疼痛和水肿等。经过系统性评价，过敏反应（皮疹、瘙痒等）是红花注射液引起的发生率最高的不良反应，所以本研究项目以红花注射液的过敏反应为主要研究对象，探究其致敏原的成分和性质。

已有的文献中报道的红花中的化学成分主要由查尔酮类、黄酮类、生物碱类、聚乙炔类、脂肪酸、木脂素等组成。其中，红花中的色素成分以查尔酮类为主，黄酮类成分则具有明确的药理活性。红花中的黄酮醇苷已经被证明具有一定的抗氧化活性，与其结构中标志性的糖链结构相关。此外，红花中的生物碱被发现具有很强的抑制黑色素生成的功能。然而，目前对红花中植物蛋白等大分子的报道仍然不够充分，有待进一步的探索。

过敏反应为人体接触环境中部分对人影响不大的过敏源因子后，所引发的一系列超敏反应现象。类过敏反应与过敏反应效应机制相同，即肥大细胞或嗜碱性粒细胞脱颗粒释放组胺等炎症机制，引发过敏症状，因此两者的临床表现并无区别。然而，类过敏反应与I型过敏反应不同的地方在于，它不需要免疫系统中的抗体或致敏淋巴细胞参与反应，而是由外来过敏原直接作用于肥大细胞和嗜碱性粒细胞，继而引发炎症介质如组胺的释放[7]。近年来经研究发现，红花注射液引发的不良反应主要为类过敏反应。

由于中药注射液的成分的复杂性，分离单体存在实际困难，致敏成分尚不明确，因此目前的制药工艺仍然无法避免不良反应的发生。致敏原的筛查和确证是解决这一关乎中药注射液安全性问题的关键所在。以红花注射液为例，近年来的研究显示，红花注射液中脂溶性强的成分引起过敏反应的强度最大，水溶性强的成分几乎不引起过敏反应[8]。已有的文献中曾经报道过引起过敏反应的物质可能为红花注射液中存在的植物蛋白等大分子。本研究旨在从红花原药材中提取蛋白，对其致敏性的情况进行探究和分析。

目前筛选致敏原的方法有动物模型试验和细胞模型试验两种。细胞模型试验筛选致敏原具有稳定性和重现性好等优势，现象直观，操作简便，尤其适用于类过敏反应。本研究项目选用的细胞模型为大鼠嗜碱性粒细胞白血病细胞株（RBL-2H3），它的表面具有高亲和力的IgE受体，具有肥大细胞的许多生物学特性[7]。当受到致敏原刺激时，它可以产生含有组胺、beta;-氨基己糖苷酶等物质的颗粒，通过胞吐作用将颗粒完整地释放到细胞外面，从而产生一系列的生物学效应[9]。由于这一特性，RBL-2H3细胞模型被广泛用于致敏物质的筛查和致敏性评价，脱颗粒是RBL-2H3细胞产生过敏的标志。

检测RBL-2H3细胞脱颗粒的方法也有很多，包括中性红染色法、比色法、Elisa法等。在这些方法中，中性红染色实验可能会由于细胞重叠生长而造成计数困难，且人为主观性比较强，因此用于粗略评估。比色法计算beta;-氨基己糖苷酶释放率实验测定方法简便，但注射液本身的颜色会影响实验的结果。本研究将采用染色法观察其脱颗粒、吸光度法观察beta;-氨基己糖苷酶的释放以保证实验的结果的有效性。

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