1 研究背景
1.1 引言
1989年，Janeway[1]研究得出宿主先天性免疫防御系统对病原体的识别，主要依赖于模式识别受体（Pattern-recognition receptor, PRR）识别来源于病原体的相关分子模式（Pathogen associated molecular patterns, PAMPs）如细菌和真菌的细胞壁成分、病毒DNA和RNA以及脂多糖等或者识别内源性损伤相关分子模式（Damage associated molecular patterns, DAMPs）如细胞ATP、细胞外葡萄糖、尿酸盐结晶（Monosodium urate crystals, MSU）、胆固醇、脂肪酸、beta;-淀粉样蛋白等。模式识别受体识别后可进而激活下游信号转导通路，引起炎症反应，促进typeⅠinterferons（interferon-alpha; and interferon-beta;）或炎症因子IL-1beta;、IL-18和IL-33等释放。
NLRP3是一种典型的胞内模式识别受体，经典的NLRP3炎症小体活化由两种信号共同刺激激活。第一信号激活TLR4（toll like receptor 4）信号通路，促进核转录因子Kappa;B（NF-Kappa;B）激活介导IL-1beta;和IL-18等前体产生；第二信号招募特定的炎症小体，促进NLRP3/ASC/pro-caspase-1复合体组装并激活半胱天冬酶-1（caspase-1）,进而促进促炎细胞因子白介素-1beta;（Interleukin-1beta;,IL-1beta;）和白介素-18（Interleukin-18, ,IL-18）的剪切成熟和分泌，引起系列炎症反应[2,3]。非经典的NLRP3炎症小体活化不依赖于TLR4信号通路，它是由caspase-11介导的细胞炎性死亡（pyroptosis）, caspase-11直接识别胞内的LPS（lipopolysacchairde）,启动NLRP3炎症小体活化，促进gasdermin D的活化与释放从而介导细胞死亡[4]。人体依靠与caspase-11有类似功能的caspase-4和caspase-5介导非经典的NLRP3炎症小体活化[5]。
NLRP3炎症小体活化所介导的促炎细胞因子的产生以及细胞死亡是机体的自我保护性措施，这与机体抵抗病原微生物感染、维持自身稳态密切相关；但是另一方面，促炎细胞因子生成过多又会引起一系列炎症性疾病。因此，对NLRP3炎症小体进行深入的研究，可为与其相关的炎症性疾病的防治和临床药物的应用提供新的策略[6]。
1.2 NLRP3炎症小体的结构与功能
NLRP3炎症小体是由核苷酸结合寡聚化结构域样受体(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors，NLRs)家族 成 员NLRP3、接头蛋白ASC (apoptosis-associatedspeck-like protein containing a CARD)和效应蛋白Caspase-1组成的一种分子量约为700kDa 的大分子多蛋白复合体[7]。
NLRP3作为其核心蛋白，在胞浆中发挥着外源性微生物或内源性危险信号感受器的作用，由C-末端的11个亮氨酸重复序列(LRR)，中间的NACHT结构域以及N-末端的Pyrin结构域(PYD)组成，能够募集下游的接头蛋白ASC和效应蛋白Caspase-1，组装形成NLRP3炎性小体[8]。
ASC接头蛋白分子量为21.5kDa，有195个氨基酸残基，由Pyrin结构域(PYD)和Caspase 募集结构域(CARD)组成，它是NLRP3炎性小体的一种重要接头蛋白，连接上游的NLRP3和下游的Caspase-1。ASC主要分布于人单核 / 巨噬细胞胞核，在需要时可迅速出核重分布于胞浆，促进NLRP3炎性小体的激活，如果阻断ASC的出核重分布则可抑制NLRP3炎性小体的激活[9]。
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