开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
【课题的目的与意义】
抑郁症是一种常见的心境障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，严重者可出现自杀念头和行为。无论从临床现象学、致病机理，还是治疗结局上看，抑郁障碍都是一类极为复杂的精神疾病，已经成为人类心理健康的头号公敌。中国的抑郁症发病率大约为5.3%,患者人数大约为6900万,随着现代生活节奏的加快,其发病呈蔓延之势。世界卫生组织(world health organization,WHO)一项研究表明,抑郁症已成为世界第4大疾患,预计到2020年,可能成为仅次于冠心病的第2大疾病,给个人、家庭和社会带来巨大的损失。
然而，目前针对重症抑郁的治疗方案有限，药物治疗仍以靶向增强单胺类神经递质的功能为主，并且治疗效果不容乐观，突出问题在于疗效慢（平均 8-10 周起效）、治愈率低 （仅 27％ 抑郁患者服药）及副作用大，以至于患者服药依从性差。据报道，33% 的患者因连续服用四种以上抗抑郁药仍不能治愈，而发展成为难治性抑郁症（TRD），难治性抑郁症患者可选治疗方案更为有限，由此可见，抑郁症治疗形势已经十分严峻，而难治性抑郁症动物模型的建立对 TRD 发病机制的探索和药物的筛选意义重大。所以本课题拟针对难治性抑郁症，建立难治性抑郁症动物模型，并据此进行先导化合物抗抑郁活性的评价。
【研究方法】
购置C57小鼠64只，通过连续两周皮下注射去肾上腺皮质激素（ATCH（1-24）），建立小鼠难治性抑郁动物模型。然后，通过旷场、强迫游泳、悬尾等在动物上常用的抑郁行为学实验，评价经 ACTH 注射后，氟西汀、氯胺酮以及受试化合物的抗抑郁活性。
主要的用来评价小鼠抑郁的行为学实验：
小鼠强迫游泳实验 ( forced swimmingtest，FST) :该模型最早由 Porsoh 等于 1977 年提出。当小鼠被迫在一局限的空间游泳，它们首先拼命地泳动试图逃跑，随后处于一种漂浮的不动状态，仅露出鼻孔维持呼吸，四肢偶尔划动以保持身体不至于沉下去，这种状态被称为不动状态，实际是动物放弃逃脱的希望，属于行为绝望。经典的强迫游泳实验分两天进行。第一天让小鼠在23℃的深水中强迫游泳6min，取出后烘干，放回笼子。第二天，在同样的条件下进行强迫游泳6min，记录在后四分钟的不动时间。不动时间越短，抗抑郁作用越强。
小鼠悬尾实验( tail suspension test) :悬尾实验为 Steru 等在 1985 年建立的另一种行为绝望模型。悬尾小鼠为克服不正常体位而挣扎、活动，但活动一定时间后，出现间断性不动，显示绝望状态，多数抗抑郁药可有效缩短小鼠的不动时间。末次给药1小时后，将小鼠尾部距末端约1cm处用夹子固定，使其倒吊于距地面15cm左右的横杆上，计时6min，记录后四分钟不动的时间。不动时间越短，抗抑郁作用越强。
旷场实验（open field test）：又称敞箱实验，是评价实验动物在新异环境中自主行为、探究行为与紧张度的一种方法。例如动物对新开阔环境的恐惧而主要在周边区域活动，在中央区域活动较少，但动物的探究特性又促使其产生在中央区域活动的动机。具体步骤有：1、开口的木盒底部形成16个等大的方格，照明来自高出场地中央的白炽灯。2、预适应：每只小鼠放入场地中央自由活动30min。3、每只小鼠面朝墙放入同一拐角方格，并让其自由探索5min。4、每只小鼠测试结束后，湿布擦洗场地并用干布擦干。5、数据分析：跨越方格总数（以双后肢跨出为标准，时间也以后肢算）、第一格的潜伏期、周边时间、抬腿次数（双腿离地）。
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