GnT-III对PC12细胞内GLP-1受体介导的信号通路的影响作用研究文献综述

 2023-02-12 08:02

开题报告内容（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、课题的研究背景、意义和目的

糖蛋白糖链大多分布在细胞表面和细胞分泌的蛋白上，它们不仅可以影响蛋白质功能，还与细胞通讯、生长、分化等密切相关。糖链的生物合成必须有糖基转移酶的参与，糖基转移酶是广泛存在的一大类酶，具有高度的底物专一性，它催化活化糖基供体上的糖基转移到糖类或非糖类受体上，形成特殊的糖苷键，因此有关糖基转移酶的研究备受人们的重视[1]。

阿尔兹海默病（Alzheimers disease，AD）是一种常见的神经退行性疾病，AD的主要临床表现为认知功能障碍和记忆力衰退等。beta;-淀粉样蛋白（beta;-Amyloid，Abeta;）沉积形成的老年斑、tau蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结为其典型病理学特征[2]。AD的发病机制复杂，目前仍处于研究阶段。近年来研究发现AD患者脑脊液中存在异常糖链[3]，也在AD病变中发现多种蛋白存在异常糖基化修饰，表明蛋白质异常糖基化修饰可能会影响AD的发生[4]。 N-糖链中平分型N-糖链（bisecting GlcNAc）在AD中研究较多，N-乙酰氨基葡萄糖转移酶-III（N-acetylglucosaminyltransferase-III, GnT-III）是平分型N-糖链合成中的关键酶[5]。研究发现AD患者脑部GnT-III mRNA水平升高，且beta;淀粉样肽前体蛋白（Amyloid precursor protein，APP）呈现出平分型N-糖链明显增多的变化，并且这种变化能直接影响到Abeta;的产生[6]。

胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1, GLP-1）是由小肠L细胞分泌的一种多肽激素，可通过多环节机制发挥降糖作用。GLP-1还可以高效的通过血脑屏障，进入相应脑区发挥作用。而且，脑组织也会产生少量的GLP-1。有研究发现，GLP-1受体（GLP-1 receptor，GLP-1R)不仅存在于胰岛细胞中，在心脏、胃、肺和周围及中枢神经系统许多区域，包括人和啮齿类动物的大脑皮层、脑干、海马、黑质纹状体、周围神经的轴突和施旺细胞等中也都有表达。GLP-1R在体内的广泛分布决定了GLP-1生理作用的多样性。研究发现，GLP-1R的激活显示出一定的神经保护作用，激活GLP-1R可产生神经营养和神经保护作用。神经元-肠促胰素通路被激活，产生的细胞应答与胰岛beta;细胞存在惊人的相似之处，表现为神经细胞的保护、增殖、前体细胞向神经元分化[7]。因此，GLP-1受体介导的信号通路对维持神经细胞的正常生理功能具有重要作用。

GLP-1R是糖基化膜蛋白，在其具有重要功能的细胞外氨基末端结构域内含有用于N-糖基化的三个潜在位点。为了研究每个位点的功能，研究人员进行位点定向诱变以单独或同时消除这些位点。结果显示，每个单独的糖基化位点的突变并不干扰细胞表面上的受体表达、配体结合和生物活性。然而，两个或三个糖基化位点的同时突变会导致其与GLP-1的结合几乎完全丧失并且还会使得受体的生物活性严重受损。免疫染色研究显示受体的生物合成正常，但是运输过程存在异常，这些数据均表明GLP-1受体的N-糖基化对于其正常折叠和运输到细胞表面是十分重要的[8]。

本课题拟探讨GnT-III对GLP-1受体介导的信号通路的影响。使用含有GnT-III基因的质粒转染PC12细胞，使GnT-III在PC12神经细胞内高表达，考察GnT-III对GLP-1R下游cAMP/PKA、 PI3K/Akt、Ca2 /PKC等通路的影响。

参考文献：

[1]田鹏, 刘占林. 糖基转移酶超家族[J]. 生命的化学,2011(5):732-736.

[2] Kumar A, Singh A, Ekavali. A review on Alzheimers disease pathophysiology and its management: an update[J]. Pharmacological Reports, 2015, 67(2):195.

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