NO/H2S双供体型丁苯酞开环衍生物的设计、合成及生物活性研究文献综述

 2023-01-12 05:01

开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)

[研究的主要目的和意义]

脑卒中严重危害人类的健康和生命,已成为当今全球第一致残和第二致死的重大疾病。脑卒中分为出血型和缺血型两大类,后者发病率约占脑卒中发病总数的87%。缺血型脑卒中(简称脑缺血)的发病机制非常复杂,血栓、遗传风险、慢性炎症疾病(如高血压,糖尿病)等多种因素均可诱发脑缺血的产生和发展。目前临床上急需研究开发出治疗脑缺血的新型、安全、有效药物。

消旋3-正丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮(又称丁苯酞,NBP)是我国研制的具有自主知识产权的抗脑缺血药物,具有抗血小板凝集、抗血栓、减轻脑水肿等多种生物活性。但其总疗效不高,常与其他药物联合使用;此外,NBP极难溶于水,限制了其治疗急性脑缺血的广泛应用。为了获得理想的抗脑缺血药物,人们对NBP进行了多方面的结构修饰改造和有关的研究工作。

还有研究表明,NO作为气体信使分子在维持心脑血管正常功能方面发挥重要作用。适量增加外源性NO的供给能够舒张血管、增加脑血流量、抑制血小板聚集,有益于脑缺血组织的治疗和恢复。另据报道,一些NO供体型药物可在体内持久、缓慢释放少量生理需要的NO,抑制诱生型NO合酶的表达,从源头上抑制体内过多的有害NO生成,因此能有效地阻止因缺血所致的脑组织损伤和血管水肿。

近年来又发现,硫化氢(H2S)和NO类似,具有增加脑血流量、保护神经元细胞功能、舒张血管、抗氧化应激、抗自由基等作用,可在脑缺血-再灌注早期发挥治疗作用。而且,NO可促进H2S的生成,并增强其血管舒张作用;H2S同样也可以调节体内NO的水平。根据研究已知NO/H2S双供体型药物比单一供体型药物具有更好的生物活性。

内源性NO的发现开辟了废气不废的崭新科研思路,发现及研究内源性H2S的进展正是对废气不废这种科研思路最好的表达。越原来越多的研究表明,这两种气体信号分子之间并不是孤立地存在的,它们在生成的代谢途径、转运、作用靶点、信号转导通路以及生物学效应上存在复杂的相互作用。NO和H2S在细胞与分子水平上相互调节,互相影响彼此,从而发挥了其生物学效应。

更有研究发现,NO可通过两种机制促进H2S的生成,并增强其作用,H2S也可以调节体内NO的含量。内源性的H2S可以独立和NO协同舒张血管平滑肌,能够不依赖于内皮细胞,直接通过调节平滑肌的张力实现对血压的生理性调节,但这种效应较弱;而内皮存在的情况下,可以显著的舒张血管(提示:内皮细胞释放NO对其有重要的调节作用)。综上所述,H2S系统与NO系统可能共同形成一个独特的气体信号网络,它们既相互独立又以网络调节的方式共同影响心血管疾病的调控机制。近年来研究发现,NO/H2S双供体型药物比单一供体型药物有更好的生物活性。

基于NO和H2S的相互作用以及在脑缺血中的重要保护作用,我们以NBP的开环化合物HPBA为先导物,将其羧基和侧链羟基通过不同的连接基团分别与H2S供体和NO供体杂合,设计、合成一类NO/H2S双供体型丁苯酞开环衍生物并对其进行相关的生物活性研究。

[拟研究或解决的问题]

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