最终灭菌大容量输液的可见异物的来源与控制
一、研究背景
最终灭菌大容量输液剂一般指每瓶或每只软包装袋量不少于100ml的注射药品，采取静脉注射或滴注的方法给药，它能够被快速吸收并产生相应的药理作用。因而成为医院临床上用来抢救和治疗危重病人的常用和必备药品。这种给药途径决定了它质量的重要性，因为质量的优劣直接关系到人们的生命安危。如果在生产过程中，混有可见异物，肯定会危及人们的用药安全，输液中的异物由于进入人体后不能代谢，故对身体造成危害。其有害作用现一般认为是1、较大微粒造成血管栓塞，引起局部供血不足，组织缺氧和水肿；2、较小微粒周围亦易集结于红细胞而形成血栓，导致血管栓塞和静脉炎；3、异物侵入组织由于巨噬细胞的包围和增殖引起肉茅肿；4、引起过敏反应和热原样反应；5、引起动脉炎，甚至肿瘤的形成。因此，控制输液中产生的可见异物是大容量注射剂生产过程中重要的项目，必须引起高度重视。
二、研究内容
通过查找文献以及联系生产实际对最终灭菌大容量输液整个生产过程的各个环境、人员操作、设备、原辅料及使用过程等可能产生可见异物的各个环节进行研究，分析大输液可见异物的来源并研究合理的解决控制可见异物的方法。
1. 可见异物的来源与产生途径
输液中的可见异物按类别可分为可溶性和不可溶性两种。可溶性可见异物是由于过饱和溶液在一定温度下结晶析出。按《中国药典》规定，在适宜的温度下，可以溶解后使用。例如甘露醇注射液析出的甘露醇结晶。不可溶性可见异物包括玻屑、纤维、橡胶、涤纶、昆虫、白块、色点、胶塞等。由于可见异物的来源不同，常常带有大量的细菌和微生物，给药品造成严重的污染。细菌和微生物常导致热原发生，使患者出现发冷、发热、大汗淋漓、虚脱等现象，严重的还会危及生命；不溶性微粒会造成微循环和毛细血管阻塞，使机体内出现肉芽肿，特别是肺部肉芽肿。大容量注射剂可见异物的来源，有以下几种情况：一是生产过程中产生的，二是生产环境造成的，三是不恰当的使用方法。生产过程中主要有：①车间空气净化不符合规定，微粒超标；②洗瓶不彻底、包装容器上的可见异物没有除去；③人员不按照规定穿戴工作服、帽、手套、口罩，输液生产中在进行澄明度检查时由于操作人员的熟练程度、视力、操作条件和经验有所不同，偶尔也有肉眼可见异物的漏检现象；④设备老化、过滤原材料不符合要求或损坏，使药液过滤不精细，管道使用的材质易产生脱落物；⑤生产过程中洁净门窗关闭不严，一般区未经净化的空气进入污染药液⑥与药品接触的设备、材料、胶塞、涤纶处理不当；⑦塑料瓶(袋)制作不在洁净区或净化级别不符合要求，微粒和可见异物直接进入瓶中，塑料瓶用的接口盖被污染，粘有可见异物或微粒；⑧塑料瓶的材质与药物不相容，灭菌或贮存产生了可见异物、微粒；⑨厂房没有有效的防止可见异物、昆虫和小动物进入的设施或没有杀灭设备等。生产环境不符合要求使输液中出现的可见异物主要是厂房建设中布局不合理或使用的墙体材质可产生微粒和脱落物，洁净区与外界相通的管道密封不严，异物由管道缝隙流入洁净区造成空气微粒和可见异物增多，进入药品中的机会加大，从而使输液混有可见异物和不溶性微粒。不恰当的使用方法主要有：①联合用药引起的，近年来在输液中添加静脉滴注药物，采用联合用药的情况也越来越多，加入3-4种药共同使用非常普遍，有的竟在一个吊筒的液体内同时加入6-7种药物。尽管有时从配伍禁忌表或理论上分析无变化，但由于成份过于复杂，各药的适宜pH值差别较大，药物浓度和其它条件的变化较大，混合时间长了也有可能产生片状白块等可见异物。②临床用药时有些医护人员操作不严，如在灰尘飞扬的地方加入液体，开始未弃去少量液体，将输液瓶口放在吊筒上加液，输液器开启和使用时间太长以及针剂药品直接往吊筒内倾倒等均易增加液体的污染。由此可见输液中可见异物和微粒的来源甚广，必须加强生产过程中的质量控制和生产环境监测，保证大容量注射剂满足人民用药的质量要求。
2. 大输液可见异物的控制
防止大容量注射剂中可见异物的产生应以《药品管理法》和《药品生产质量管理规范》为前提，结合输液生产的特点制定相应的异物预防措施。输液生产车间工艺布局设计应合理，并按照GMP要求，输液生产车间应建立在离主干道大于50m的地域，周围无污染源，主要交通干道的路面及运输不应对药品造成污染。建设中使用的材料，不应与药品发生化学变化，不应有脱落物产生，这样就减少可见异物混入药液的可能性。大容量注射剂的灌装是关键工序之一，要求空气净化的级别为C级保护下的局部B级。尘埃粒子的控制为ge;O．5mu;m，不超过3500个／m3，无大于5mu;m的微粒，每月至少检测一次。进入此区域的人员应做到按标准更换工作服，穿戴工作服、帽、鞋，无菌工作帽应将头发、胡须全部包盖，上衣应装在裤腰中，连体下衣应该遮盖脚部暴露部位，工作裙及口罩应按规定每班次一洗一消毒。工作服的选择应采用质地光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒的材质，不同洁净区的工作服应分别洗涤、整理。该区域工作人员应严格控制数量，以防止可见异物的带入。过滤器是输液生产的关键设备，它对于输液生产过程中杜绝微粒和可见异物的产生起主要作用，一旦过滤设备损坏或选用的孔径不合格，该批药品可能因可见异物不合格而全部报废。《中国药典》2010年版规定：ge;10mu;m的微粒lml中不超过25粒；ge;25mu;m微粒1ml中不超过3粒。若使用不耐腐蚀的材质制作设备、容器、管道那更是后患无穷，被腐蚀的材质随时都可以进入药液中，特别是过滤后的药液，混入管道中的脱落物在输液中的表现形式很多。因此，应选择优质不锈钢材料制成的设备、管道和容器。生产过程中门窗关闭不严，未经净化的空气进入，带有大量尘埃、纤维的空气进入洁净区，并很有可能进入药液中，造成输液产品中的可见异物产生。另外选用的胶塞必须与药物相溶，并耐穿刺，各项指标均符合国家法定标准。
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