开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究背景
肿瘤是一类由遗传或表观遗传的改变而引起的复杂疾病。肿瘤的发生和发展依赖于多种受体和信号传导通路，这使得仅作用于某一个靶点的抗肿瘤药物面临以下问题：1）不能完全杀灭肿瘤细胞；2）易产生耐药性。目前，多种药物联合应用虽然在一定程度上解决了以上问题，但是多药联合应用容易产生药物-药物之间的相互作用，不良反应难以预测。而且药物亦不能按照单独应用时的剂量来联用。与联合用药相比，多靶点药物可避免药物-药物之间的相互作用，同时疗效也较单靶点药物明显提高。
近些年，随着细胞分子生物学的发展,肿瘤的分子靶向治疗已成为目前抗肿瘤药物研究的重要领域之一。而计算机虚拟筛选更是起到重要作用，通过虚拟筛选快速的筛选出符合的化合物，再进行生物学检测，一定程度上节省了劳动力，而具备快速高效的特点。
LSD1和HDAC在肿瘤发生发展中均起到重要的调节作用。LSD1属于胺氧化酶家族，是一类黄素腺嘌呤二核苷酸(flavinadeninedinucleotide，FAD)依赖的去甲基化酶，，能够去除组蛋白H3K4和H3K9的单、双甲基，从而得到单甲基或无甲基的H3K4和H3K9。LSD1由852个氨基酸组成，其中N端172个氨基酸是可变区域，然后是SWIRM结构。C端是氨基氧化酶样结构域(aminooxidaselikedomain，AOL)，其又可以分成FAD结合结构域和底物结合结构域，是LSD1的活性区域。AOL被两个alpha;螺旋(Talpha;1、Talpha;2)组成的Tower结构分为两部分，通过Tower结构LSD1能够与其他蛋白，如HDAC蛋白相互作用，共同调节细胞生命活动。而HDAC是组蛋白去乙酰化酶，可大概分为四类，HDACI包括HDACs（1,2,3,8），HDACII包括HDACs（6.10），HDACIII包括HDACs（4,5,7,9），HDACIV包括HDAC11，HDAC1,2,4类均属于Zn离子依赖的，而第三类为NAD 依赖型。最近的研究发现，肿瘤的发生与核心蛋白的乙酰化与去乙酰化失衡有密切关系在有机体内,负责组蛋白乙酰化和去乙酰化的是一对功能相互拮抗的蛋白酶:组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰酶(HDAC)。机体利用这两种酶对组蛋白氮端氨基酸残基进行乙酰化和去乙酰化,调节染色质的结构,进而调控基因转录。研究表明,组蛋白去乙酰酶抑制剂在体外和体内实验中均能引起乙酰化核小体组蛋白的堆积,提高p21基因的表达水平,抑制肿瘤细胞的增殖,诱导细胞分化或凋亡,可用于多种恶性血液病及实体瘤的治疗。
研究发现，在体内，LSD1存在于组蛋白去乙酰化酶复合物中，LSD1的活性受去乙酰化酶的调节。虽然它们具体调节机制尚未清楚，可组蛋白去乙酰化酶HDAC1可激活LSD1的活性，应用去乙酰化酶抑制剂抑制组蛋白去乙酰化活性后，LSD1的去甲基化酶活性也被抑制，并且LSD1和HDACs相互作用对于异常基因沉默是一个重要的表观遗传学的信号。LSD1和HDACs可使NR4A1，PCDH1,RGS16,BIK基因表达上调，这些基因可抑制肿瘤。
因此，可通过计算机虚拟筛选，针对其各自药效团，筛选出共同抑制LSD1和HDAC的化合物，在进行生物学活性测试，最终获得抗肿瘤的双重抑制剂。
二、研究方法
基于受体和基于配体的计算机辅助药物设计研究的基础上，我们使用所构建的针对LSD1和HDAC的抑制剂的药效特征模型，对商用化合物库中大量化合物进行了高通量虚拟筛选（high-throughputinsilicoscreening），具体工作流程如下：
（1）小分子的准备：使用DiscoveryStudio软件包中的Build3DDatabase模块，对SPECS数据库中的化合物进行能量优化以及多构象生成，转化为3D化合物数据库以备筛选；
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