- 选题意义、研究目的
地高辛是一种从毛花洋地黄中提纯制得的中效强心苷类药物，其可以说是在治疗心血管疾病中的一种老药，能有效地加强心肌收缩力，减慢心率，抑制心脏传导。临床上常用于充血性心力衰竭，室上性心动过速，心房颤动和扑动[1]。但是由于地高辛治疗量与中毒剂量接近，治疗指数小，而且个体差异大，血药浓度易受多种因素的影响，长期使用容易发生蓄积并出现中毒反应等。目前，临床应用地高辛治疗充血性心力衰竭，室上性心动过速，心房颤动和扑动窦性心律的效果及预防地高辛中毒都是相当关注的问题。
有研究表明，与地高辛血药浓度可能相关的基因包括MDR1 C1236T/G2677T/C3435T[5]。但与此同时，其浓度也受其他因素的影响；如病人的病史、年龄、性别、及合并用药的种类。极大程度的增加了临床治疗上的不便，使用时的剂量必须需要按不同患者及其治疗情况进行及时调整。
特别强调的一点，因为地高辛是经过肾脏代谢，在心功能不全患者用药又往往不止一种。药物联用时常会产生相互作用，使不良反应的发生率增加。同时，患者可能伴随其他疾病的可能性很大，使原本的用药标准发生了改变。所以，在临床治疗过程中，对患者进行药学监护成为一个提高用药安全有效的必要过程。本文就合并用药时，地高辛治疗肾功能不全患者合并心功能不全患者的血药浓度及治疗过程的进行讨论及初步评价，施行用药监护，实现合理用药，个体化治疗。
二、国内外研究概况及发展趋势
在国外领域，应用地高辛对治疗心脑血管疾病有超过200年的临床实践和研究。在地高辛的在美国心脏病学会/美国心脏学会（ACC/AHA）的《成人慢性心力衰竭诊疗指南》[6]里可以看到自1998年，FDA正式的记载了地高辛对心功能衰竭的作用，并证明地高辛易与其他抗心衰药物如ACEI/ARB 类药物beta;受体拮抗剂类药物及醛固酮受体拮抗剂类药物联合使用治疗心力衰竭，因为其价格低廉，更容易使病人接受。
虽然地高辛在治疗心衰的效果有着其他药物不可替代的效果，但是地高辛治疗指数比较低、安全性范围窄。并且地高辛在体内的药物代谢动力学和药效学的个体差异大的原因，经常会引起中毒。
地高辛口服主要经小肠上部吸收， 吸收不完全，也不规则。血浆蛋白结合率低，吸收后广泛分布到各组织，一部分经胆道吸收入血，形成肝－肠循环。除15%~20在肝内经过CYP3A的转化代谢，大部分（80%~85%）以原药形式由P-gp排出[9]。虽然经肝脏转化代谢的地高辛较少，但由于地高辛安全范围窄， 在2013版《指南》[6]中指出地高辛的治疗窗为0.5~2.0ng/ml；我国药典委员会临床用药须知2000 年版标准, 血以0.8~ 2.0 ng/ml 为有效治疗浓度范围；北京大学第一医院依照我国药典将地高辛的治疗窗标准定义为0.8~2.0ng/ml。
目前国内外有研究发现：编码P-gp的 MDR1基因在不同人群中共发现约50多个SNPs， 其中与地高辛血药浓度可能相关的MDR1 c1236T/G2677T/c3435T 具有重要的功能意义，可使 P-gp活性改变。CYP3A亚家族中最重要的两种酶 CYP3A4和CYP3A5同样存在由编码基因多态性而导致的功能改变。CYP3A*18a和CYP3A5*3在中国人中突变频率很高，是人群中较为重要的CYP3A基因突变。虽然上述基因多态性与其血药浓度的相关性目前还有待商榷，但通过研究代谢酶与血药浓度的关系，个体化调整用药剂量也已成为近代流行的个体化给药方式。
此外，地高辛大部分经肾脏代谢。在肾功能减退[2]，其代谢速率不能升高到代偿水平。当BUNgt;9mmol/L ,UAgt;600umol/L时[3] ,易出现中毒现象 ,使用地高辛则应密切注意其血药浓度的变化。
在指导肾功能不全的患者使用地高辛时，国内有研究认为，按照肌酐清除率、体重和分布容积给予地高辛,可以认为是一种安全的方法,但实践经验却令人失望 。对不良结果有研究者提出两种可能 ：一是在临床日常工作中,对内生的肌醉消除率的测定是不切实际的,而且由血浆肌醉浓度推测肾功能具有严重的局限性多；二是导致慢性肾衰竭的很多疾病都是继续进行[2]，所以在治疗过程中需要时时关注病人的各项指标，适时地调整剂量及药品种类。
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