背景
神经发生是一个包含神经前体细胞有序增殖，分化以及迁移的内源性过程[1]。它决定了胚胎发展期的大脑形成，并在成年人大脑或者神经室的特定区域持续发生。作为衰老，大脑损伤以及基因突变的结果，神经前体细胞功能和结构的进行性损伤，以及细胞自身的清除，可能会导致神经退行性疾病，包括阿尔兹海默症（Alzheimers disease，AD）和帕金森病（Parkinsons diseases，PD）[2]。近些年，成年人大脑中神经发生的存在以及产生新神经元的能力一直在被讨论[3,4]，但是大量的研究已经为脑部齿状回颗粒下区（subgranular zone，SGZ）和脑室下区（subventricular zone，SVZ）中的神经发生提供了证据[1,5]。位于脑室下区的神经干细胞（neural stem cells，NSCs）通过吻侧迁移流（rostral migratory stream，RMS）分化为嗅球（olfactory bulb，OB）中间神经元。位于齿状回颗粒下区的神经干细胞会产生颗粒神经元，这些神经元可以构成海马中的功能性回路[6]。一些研究为成年人大脑中神经发生的存在提供了决定性因素。这些决定性因素包括内在和外在因素。内在因素包括神经营养因子[7]、转录步骤[8]、炎症因子[9]、神经递质和激素[10]。外在因素包括机体活动[10]、饮食摄入[11]和干细胞移植[12]。这篇综述会讨论我们现在是如何理解这些因素对成体神经发生的调控，以及它们在神经修复方法中的潜在应用。
神经炎症和成体神经发生
炎症在平衡神经发生和神经变性的过程中发挥着关键的作用[13]。小神经胶质细胞被认为是定居在脑内、具有重要免疫调节功能的巨噬细胞，用来应对大脑损伤和炎症[14,15]。小神经胶质细胞能够感受组织微环境，并和脑内其他类型的细胞相互作用，例如星型胶质细胞和具有免疫监视功能的神经元，同样它也能够维持神经干细胞的动态平衡[14,16,17]。依据激活形态的不同，小神经胶质细胞可以被分为三类不同的表型，包括静止态、激活态和可替代激活态[9,18]。小神经胶质细胞对成体神经再生的速度有影响，但是这个影响变化很大，因为在抗炎状态下（可替代激活态），神经发生是持续且被支持的，而在促炎状态下（激活态），神经发生则会减少[19,20]。健康大脑中的小神经胶质细胞通常被认为处在静止不活跃状态。静止的小神经胶质细胞会不断地监控它们周围的微环境，以此探测并清除凋亡细胞[21]。静止小神经胶质细胞的吞噬功能使得它们能够通过移走凋亡神经元、协助海马回路的神经整合来促进海马中的神经再生[21]。Walton等人的研究为静止小神经胶质细胞在海马神经再生中所发挥的调节作用提供了更多的依据，他们证明了静止小神经胶质细胞会释放一些能够控制神经分化的因子[22]。将从八天大的小鼠的脑室下区获得的神经干细胞进行体外培养，他们发现随着时间的变化，培养基中未成熟的神经元会被明显耗尽，这跟小神经胶质细胞数量的减少有关，与神经干细胞的变化相反[22]。这些研究表明了小神经胶质细胞对维持基本神经再生有着重要作用。
在经受脑部损伤或者感染后，神经炎症会诱发小神经胶质细胞至激活态，导致促炎细胞因子的释放，例如肿瘤坏死因子alpha;（tumor necrosis factors alpha;，TNFalpha;）、白细胞介素-（interleukin-6，IL-6）以及白细胞介素-1beta;（interleukin-1beta;，IL-1beta;）。这些促炎细胞因子通过减少神经干细胞的增殖和神经分化来反向调节海马神经再生，使得神经胶质分化增加，神经发生减少[18,19,23-26]。Ekdahl等人的研究报道了由皮质内细菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的小鼠脑部炎症，会增加激活态小神经胶质细胞的数量，减少神经再生[27]。相似地，Monje等人的研究报道了给小鼠腹腔注射LPS后，神经再生会减少，小神经胶质细胞的活化会显著增加，但对神经干细胞的增殖没有影响。激活态小神经胶质细胞释放的促炎细胞因子介导了神经炎症的损伤作用。例如在体外实验中，促炎细胞因子IL-6被认为是激活态小神经胶质细胞释放的一个关键因子，它减少了神经分化，并引起现存神经元的细胞死亡[28]。而且IL-6在小鼠大脑中的过度表达会减少神经增殖、存活和分化[23]。同样地，TNFalpha;也有相似的抗神经生长作用。Seguin等人报道在全身给药TNFalpha;后，齿状回的神经干细胞增殖会减少[29]。除此之外，体外实验表明体外培养的海马细胞在加入TNFalpha;后，细胞死亡会相应增多[30]，同时星形细胞分化会增加，神经分化相应减少[31]。而且，体外培养的海马神经干细胞在加入IL-1beta;后，细胞增殖和神经球形成会减少[32]。有趣的是，促炎细胞因子对神经发生的影响不仅仅限于细胞增殖，死亡和神经分化，而且也会影响成年人大脑中新生神经元的整合[33]。例如，Jakub等人的研究表明了在慢性炎症环境下成熟的新生神经元，突触可塑性会增加，抑制性突触传入也会增加[33]。这些变化能否导致大脑功能的变化仍是未知的。因此，尽管神经炎症可能会抑制海马神经发生，小神经胶质细胞在成年人大脑中所发挥的特定作用仍与他们的特定活化形态紧密相关。
处于可替代激活态的小神经胶质细胞会释放诸如IL-4、IL-10这样的抗炎细胞因子，同样也会释放能够促进神经发生的转化生长因子-beta;（transforming growth factor-beta;，TGF-beta;）、类胰岛素一号增长因子（insulin-like growth factors-1，IGF-1）和脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）[19,26,34]。有研究表明这些抗炎细胞因子能介导神经分化、迁移和最终的神经发生[19,26]。异常表达的抗炎细胞因子TGF-beta;通过腺病毒载体进入脑室下区后，BrdU阳性细胞和DCX阳性细胞会增加，这表明神经发生被增强[35]。将神经前体细胞和由IL-4激活的小神经胶质细胞共同培养时，也能发现相似现象[19]。有趣的是，小胶质细胞在被IL-4激活后，其释放的IGF-4的表达会增加，而IGF-4在神经发生中又具有重要作用[36]。除此之外，由IL-10激活的小胶质细胞会诱导培养基中的神经干细胞增殖[37]和神经分化[34]。这些研究表明抗炎细胞因子对成体神经发生的正向作用是由可替代激活态的小胶质细胞介导的。因此，小胶质细胞可能支持，也可能反向抑制神经发生，这都取决于激活时的特定环境[28]。
从治疗角度来看，抗炎药物可能会部分修复神经发生，并为改善神经退行的辅助治疗提供了一个方法[38]。Ekdahl等人发现注射抗炎药物米诺环素能够修复海马神经发生，减少激活态小胶质细胞[27]。除此之外，Kohman等人发现米诺环素能够改善成年小鼠的空间学习能力和神经发生，但对老年小鼠没有影响[20]。在小鼠全身注射非甾体类抗炎药（non-steroidal anti- inflammatory drug，NSAID）吲哚美辛后，外周注射LPS所引起的神经发生损伤作用会被阻断[28]。这跟注射吲哚美辛后激活态小胶质细胞减少，新生神经元增加有关[28]。Monje等人研究了在全脑放射后，吲哚美辛对小胶质细胞活化的影响[28]。他们发现吲哚美辛能够减少由X光照射引起的神经炎症中激活态小胶质细胞的数量[28]。另一个独立研究同样表明了在用冷光照射（光栓疗法）诱发大脑损伤的前一天注射吲哚美辛，可以提高BrdU阳性和NeuN阳性细胞的数量，这表明了在脑部损伤后，吲哚美辛可以增强齿状回的神经发生[39]。临床上使用吲哚美辛和其他非甾体抗炎药能够改善阿尔兹海默症患者的记忆丧失[40]，这可能是由于激活态小胶质细胞的减少和神经发生的增强。临床试验需要去调查抗炎药物治疗方法，以及注射抗炎细胞因子方法的有效性，例如IL-4、IL-10这些被推测可以调节小胶质细胞活化形态的因子。长时间使用这类治疗方法可能会带来明显的副作用，因此这些副作用也应当研究和考虑在内。以上这些研究将会明确抗炎药物的神经修复功能在大脑损伤或者神经退行性疾病中所发挥的广泛用途。
干细胞治疗和成体神经发生
成年人神经干细胞拥有持续增殖能力的这一发现挑战了成年人大脑无法再生的传统观念。尽管一些研究已经发现了在脑中风损伤后，内源性神经干细胞有着再生的潜能[41-43]，内源性神经发生在某些疾病条件下仍然是不足够的，例如一些慢性疾病。因此，通过干细胞移植来增加神经发生的这一方法，可用于替代由于神经退化或损伤而丢失的神经元。Qu等人的研究报道了向老年小鼠的侧脑室注射人类神经干细胞，可以改善老年小鼠的认知功能，因为移植的神经干细胞拥有分化为海马神经系的能力，包括神经元和胶质细胞[44]。Lee等人的研究也发现了给纹状体损伤小鼠静脉注射人类神经干细胞后，萎缩减少，这是由于移植的神经干细胞可以向纹状体萎缩区迁移，并随之分化为神经元和胶质细胞[45]。另一个研究利用了脑部梅纳德氏基底核萎缩的阿尔兹海默小鼠模型，研究发现将小鼠神经干细胞源性神经球移植至皮层额区后，小鼠的认知缺陷被逆转[46]，因为移植的神经球能够产生胆碱能阳性和5-羟色胺阳性的神经元，这些神经元能够整合进大脑皮层[46]。在帕金森模型中，将人神经干细胞立体定位注射至黑质后，行为和运动功能会被改善，这跟移植的神经干细胞在黑质内能够分化为酪氨酸羟化酶阳性细胞和多巴胺转运蛋白阳性细胞的能力有关[47]。最近，一个帕金森小鼠模型的研究显示了诱导干细胞（由小鼠胚胎期纤维细胞转化而来）的移植会导致其分化为多巴胺能神经元并迁移至黑质[48]。
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