阿瑞匹坦静脉注射乳剂的处方及工艺研究文献综述

 2022-12-28 09:12

课题题目：阿瑞匹坦脂肪乳注射液处方及工艺优化

简介：

化疗引起的恶心和呕吐Chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV)是肿瘤化疗过程中普遍发生的一种不良反应[1]。一方面，此类不良反应的发生会对患者的生活质量造成严重的负面影响，导致患者对化疗方案的依从性降低，因此只能减少化疗剂量或延迟化疗方案的实施以缓解病患的痛苦，使得癌症治疗的有效性降低。另一方面，经历CINV的患者需要更多的护理，导致医疗费用增加，增加了医疗成本[2]。在过去的二十多年里，止吐疗法已取得了显著的进步，但CINC在接受化疗的患者中发生率仍高达50%[3]，由此可见，化疗中CINV的控制仍然是一大挑战。

CINV是一种涉及中枢神经系统和外周神经系统的复杂反射现象，病理生理机制复杂。[4]研究发现，5-羟色胺3型受体（5-HT3）和神经激肽1（NK-1）受体的激活可能是某些化疗药物引起CINV的主要原因，目前关于5-HT3和NK-1受体拮抗剂的研究已取得了很大的进展，已有相关药物被批准上市，被用于CINV的治疗和预防。

阿瑞匹坦（Aprepitant，APT）是一种高亲和力，高选择性的NK-1受体拮抗剂，也是第一个获FDA批准上市（2003年）的NK-1受体拮抗剂，可与其他止吐药联合使用以预防急性或延迟性的CINV。APT可穿过血脑屏障并与大脑中的NK-1受体结合，从而阻断P物质对NK-1受体的激活作用，治疗由NK-1受体激活引起的CINV[5]。起初，APT仅被开发为口服药物，但APT为水不溶性药物（3-7 mu;g· mLminus;1, pH 2–10），低溶解度成为APT口服吸收的限速步骤，且化疗患者本身存在的CINV 增加了口服给药的困难[6] [7]。为了解决该问题，APT的静脉注射剂Fosaprepitant被开发并于2008年获准上市，作为口服APT的一个补充。Fosaprepitant是APT的水溶性前药，给药30 min后即在体内转化为APT。Fosaprepitant很好地解决了APT水溶性不佳的问题，但其处方中含有聚山梨醇酯-80，聚山梨醇酯-80的使用可能导致严重的过敏反应和包括注射疼痛、红斑、肿胀等注射部位不良反应的发生[8] [9]。因此，Fosaprepitant的临床使用具有较大的限制。2017年，Heron Therapeutics公司推出了一款不含聚山梨醇酯-80和合成表面活性剂的APT脂肪乳注射剂CINVANTI（HTX-019）。一方面，CINVANTI采用注射脂肪乳作为药物载体，很好的解决了APT水溶性差的问题。另一方面，CINVANTI使用大豆油，蛋黄磷脂等在体内有效吸收和安全降解的辅料，避免了聚山梨醇酯-80带来的诸多问题。临床研究表明CINVANTI使用过程中过敏反应和注射部位不良反应的发生率均显著低于Fosaprepitant，显著提高了药物的安全性和患者用药的依从性[2]。然而，CINVANTI处方中APT和油相相容性低，载药量小[10]，而且使用了大量的磷脂及乙醇，导致了临床静脉注射时疼痛，神经炎等不良反应的发生。这些问题的出现为CINVANTI制剂的改良提供了方向。

静脉注射脂肪乳是由注射用油、磷脂、渗透压调节剂、pH调节剂等制备而成一种O/W的乳剂，其发展起源于肠外营养补充剂，现已发展成为一种成熟的给药剂型。水溶性差或在水中不稳定的药物适合以静脉注射脂肪乳形式给药[11]。相较于普通注射剂，静脉注射脂肪乳有以下优势：（1）解决药物水溶性差和水中不稳定的问题；（2）所用辅料如磷脂，大豆油等在体内安全可降解，减少了辅料刺激性及不良反应；（3）注射用脂肪乳具有一定的靶向性（如富集于淋巴液），降低临床不良反应的发生率，增加药物在靶组织的药效。

油相是脂肪乳中非常重要的组成部分，常用的油相有大豆油、长链甘油三酸酯、中链甘油三酸酯，这几种有既可单独作为油相，也可以以一定比例混合使用，能对药物起到增溶作用，也能起到调节乳剂的粘度的作用，从而增加乳剂的稳定性。乳化剂也是脂肪乳的重要组成部分。脂肪乳中常用的乳化剂有卵磷脂、大豆磷脂、F68和吐温80等。同样，不同乳化剂混合使用也可以提高乳剂的稳定性（比如卵磷脂和F68）。此外，甘油常被用来作为脂肪乳中的渗透压调节剂，油酸和油酸盐可用作脂肪乳的稳定剂。pH也是影响乳剂稳定性的重要因素，脂肪乳在pH7-9范围内时有较好的稳定性，常用的脂肪乳pH调节剂有氢氧化钠，磷酸氢二钠等。

目前脂肪乳的制备方法有高压均质法、高速剪切法、超声波法和微射流法，其中高速剪切法和高压均质法的联合使用最为广泛，即两步乳化法。制备过程为先通过高速剪切制得初乳，初乳再通过高压均质机处理后得到粒径更小更均一的脂肪乳。用高压均质法制备脂肪乳过程中，温度、均质压力、循环次数都是影响均质效果的关键因素。脂肪乳的稳定性可通过其外观、粒径、Zeta电位、离心稳定性、稳定常数等参数进行表征。

  1. 研究目的

本课题拟针对CINVANTI中APT和油相相容性差，磷脂和乙醇的大量使用造成的注射疼痛及神经炎等不良反应的问题，利用APT 为弱碱的特性(pKa=9.7,pH 2-12)，通过“离子对策略”，使APT与有机酸形成离子对，以增加APT 在油相的溶解度，减少处方中磷脂和乙醇等辅料的用量，从而获得粒径较小的、载药量较高的、稳定性好的的APT 脂肪乳注射液。

  1. 研究内容

1、阿瑞匹坦脂肪乳油相筛选

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