开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、选题的背景和意义
急性髓细胞白血病（acute myelocytic leukemia，AML）是成年人最为常见的急性白血病，发病率随着年龄而增加，并且50%以上 AML 患者为 60 岁以上的老年人。统化疗对AML的治疗效果并不理想，亟需开发高效低毒的新型AML治疗药物。近年来，由于生物学技术的快速发展，多种与AML发病机制相关的基因，受体，细胞内关键物质相继被发现，细胞周期蛋白依赖性激酶（Cyclin-dependent kinases , CDKs）是一类丝/苏氨酸蛋白激酶家族，在细胞周期过程和转录调控中起着关键作用。其中CDK9作为细胞转录过程中的转录延伸调控的关键分子越来越受到药物化学家们的重视。CDK9 的表达水平和激酶活性的异常会引起细胞内多种蛋白（如抗凋亡蛋白 Bcl-2、Mcl-1，原癌基因c-myc等）表达或其 mRNA 水平异常在 AML 细胞中，阻断 CDK9 对 RNAPII 和负性转录延长因子的磷酸化，可以减少 RNA 的合成，下调短促抗凋亡蛋白及相关蛋白的表达，诱导肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用。
二、研究现状
肿瘤是一种常见疾病，恶性肿瘤是威胁人类生命健康、导致死亡的主要病因之一。据世界癌症报告GLOBOCAN 2008年的数据，全世界有1270万癌症病例,其中, 760万例中的病人死亡，按目前癌症的发病趋势预测，2030年癌症新发病例将达到2700万，死亡人数将达1320万，肿瘤生存病例达到7500万。而其中绝大部分病例将发生在不发达国家。传统的化疗方法主要是以细胞毒类药物治疗肿瘤,例如造成DNA损害的烷基化试剂、抑制DNA复制的嵌合试剂等；这类化疗药物由于对癌细胞与正常细胞的选择性不高，在杀死肿瘤细胞的同时，也会对正常细胞造成伤害，从而产生不可预期的副作用，甚至威胁患者的生命。
近年来，随着肿瘤学、分子生物学等相关学科的发展，研究者们发现正常细胞发生癌变的本质是由于信号转导通路失调，进而导致细胞的无限增殖；这一发现使抗肿瘤药物的研发理念发生了重大转变，寻找针对肿瘤细胞的特异性突变，而对正常细胞具有低毒性的分子靶向抗肿瘤药物，已成为当前抗肿瘤药物研发的主导方向。2000年以来，在美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的抗癌药物中，有15个是分子靶向抗肿瘤药物，而只有5个是传统的化疗药物。细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinases，CDKs)是调控细胞周期的关键因子，作为癌症治疗的新型靶点，受到研究者越来越多地关注，以CDKs为靶点的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂类新型化合物不断问世，并处于新药研发的不同阶段。
到目前为止，发现CDK 家族共有 13 个成员。其中CDK9主要不是调节细胞周期过程，而是在转录延伸的调控过程中发挥关键作用。CDK9 是正性转录延长因子 P-TEFb 中的催化亚甲基，当负性转录延长因子(NELF、N-TEFs)参与细胞转录的负性调节，使转录被抑制在起始复合物的位置时，P-TEFb 被招募至 NELF 和 N-TEFs 抑制转录延长的体系中，催化ＲNA PolyII大亚基C端磷酸化，同时催化 N-TEFs 的 SPT5 亚基和 NELF的 RD 亚基磷酸化，致使负性转录延长因子从转录复合物上脱离，从而使转录得以继续。因此，通过抑制 CDK9 来阻断 P-TEFb 对 RNA Poly-II C 末端区域的磷酸化，使得转录被抑制，细胞内mRNA 及半衰期短的蛋白的水平快速下降，从而可以导致肿瘤细胞的凋亡。研究发现在AML中常伴有CDK活性异常增高，因此针对CDK9的靶向抑制剂可能在治疗AML中发挥重要作用。近些年，关于CDK9抑制剂的研究进行地如火如荼。研究发现，Seliciclib(CDK抑制剂)能够诱导肿瘤细胞系凋亡，并且能够抑制裸鼠异质肿瘤的生长，其作用机制即是通过竞争性与CDK的ATP结合位点结合，从而强烈抑制CDK9/cyclin T的活性。有研究表明，利用si-CDK9以及CDK9化学抑制剂PHA-76749处理肝癌细胞可抑制MYC的表达，对肝癌细胞起到抑制增殖的作用。还有研究证明, CDK9化学抑制剂ibulocydine处理肝癌细胞可引起Mcl-1的下调，从而导致细胞的凋亡。在另一项研究中发现，在卵巢癌细胞和淋巴细胞，通过抑制CDK9在RNA pol II的ser2残基处的相关的去磷酸化以及相应的抗凋亡蛋白Mcl-1和XIAP的消耗，肿瘤细胞均被诱导凋亡。据报道，在肝癌细胞中，CDK9的介导是MYC转录延长的必要条件,同时也是肝癌细胞增殖的关键要素。最近的研究显示，CDK9的抑制剂SNS-032处理人宫颈癌细胞后可诱导TRAIL细胞凋亡通路，促进细胞凋亡。有研究证明，Micro RNA-874可靶向与CDK9的3rsquo;UTR结合，抑制CDK9的表达从而抑制人乳腺癌细胞增殖并诱导细胞凋亡。研究发现骨髓细胞白血病细胞分化蛋白-1(Mcl-1)，在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的化学和放射抗性中起重要作用。而CDK9/cyclin T促进多种抗凋亡蛋白包括Mcl-1的过度产生。有研究报道: 一种有效的CDK9抑制剂CDKI-73处理咽鳞状癌细胞(HSCC)，可以使Mcl-1的表达下调，CDK9介导的RNA聚合酶II的磷酸化被抑制。CDKI- 73可起到协同抗肿瘤活性的作用，从而有效地诱导肿瘤细胞凋亡。有研究表明，通过RNA干扰技术降低CDK9的表达,人肾癌细胞(ACHN和SN12PM6)的细胞活性以及集落的形成均处于抑制状态。另外，在宫颈癌细胞系(Hela)和人非小细胞肺癌(A549)中,转入si-CDK9，使细胞中CDK9基因沉默，检测出细胞中CDK9的表达下调，细胞的增殖活性下降。因此针对CDK9进行靶向抑制，将有利于抗肿瘤的治疗。
近年来, 国内外研究人员从不同方面对汉黄芩素的抗癌作用及作用机制进行了深入的研究, 发现汉黄芩素对肿瘤细胞的杀伤作用有其独特的机制，在肿瘤预防和治疗方面的应用前景非常广阔。本实验前期围绕天然产物汉黄芩素和弗拉平度，设计获得了一个新型黄酮类CDK9抑制剂，然而该药物的体内药代动力学仍有待确证，以及其体内潜在代谢产物有待进一步研究。
三、研究目的和方法
目的：围绕天然产物汉黄芩素和弗拉平度，设计获得了一个新型黄酮类CDK9抑制剂LZT-1，但LZT-1在体内药代动力学尚不明确，需要进行体内药代动力学研究，为药物的进一步开发与研究提供必要的数据支撑。
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