地奥司明制备工艺的研究文献综述

 2022-12-08 16:14:01

一、背景调查分析

慢性静脉功能不全在人群中是一种常见的多发病,因其早期症状不明显而往往不被人们所重视,但若任之自由发展则会导致在疾病后期可出现皮肤营养性改变,如皮肤粗糙、萎缩、脱屑、色素沉着、湿疹、浅表静脉血栓硬结形成、静脉性溃疡等严重的后果。而导致慢性静脉疾病的原因多种多样,重压、怀孕、缺少运动、肥胖等原因均可造成下肢静脉系统的慢性疾病,对人们的正常生活带来影响。

近年来,随着人们对于慢性静脉疾病的重视,多种药物开始被应用于保护血管,改善循环系统。而以橙皮苷为原料进行结构修饰合成的黄酮类衍生物地奥司明作为唯一可以口服的具有此类治疗作用的药物。

地奥司明(Diosmin)最早由法国施维雅公司开发,作为良好的血管保护剂,可以提高静脉张力,促进淋巴回流,改善毛细血管的通透性,因而临床广泛用于治疗静脉淋巴功能不全相关的各种症状,包括腿部沉重、疼痛、麻木以及酸胀等,其效果相较于早前的橙皮苷以及芦丁等较优,并且可以用于急性痔疮发作期的辅助治疗用药,在临床使用中越来越受到重视,在肛肠科、血管外科以及骨科都有较大的用量。

二、实验设计

地奥司明原料药为灰黄色或淡黄色吸湿性粉末,几乎不溶于水或乙醇,溶于二甲亚砜或稀的碱性溶液。地奥司明的主要合成原料为橙皮苷,橙皮苷是来自于天然的柑橘类果实中的类黄酮物质。我国是世界上最大的橙皮苷产出国之一,因而在地奥司明的合成原料方面占有较大的优势,但由于我国在技术方面的不足,所以地奥司明的生产工艺以溴水氧化反应和碘取代反应两种为主。

溴水氧化反应主要是通过将橙皮苷进行乙酰化,以乙酰基保护橙皮苷,而后以溴水氧化再水解而得到地奥司明。这种方法工艺路线较长且反映复杂,反应过程中的相关杂志难于控制,收率低,效率低,工业上难以实现生产的规模化。碘取代反应则需要以固体碱除去原料药橙皮苷中的水分,而后进行碘取代反应,最后通过吗啉脱碘而得到地奥司明。在这个反应中加入了固体碱,一般为固体碳酸氢钠,严重影响了反应的速度和反应纯度,产品的相关杂质难以控制,而用于脱碘的吗啉成本高,污染严重。而由于地奥司明不溶于水和多数有机溶剂的特性,所以在合成制备过程中需要进行高温高压以提高产率,由此可见中国国内的地奥司明制备工艺存在着较多的问题,包括能耗大,收率低以及造成环境污染的问题。而随着人们对于慢性静脉疾病越来越重视,市场上地奥司明制剂的所占份额越来越高,这样的问题会严重影响国内企业对于地奥司明制剂的生产成本以及国产地奥司明的安全性等。

因而,在这样的背景条件下,该研究基于对于市场上现有的地奥司明的制备方法的研究以及文献中所提到的进行过改进以后的地奥司明的制备方法进行对照研究以及拓展性的观察,希望能够得到理论上的最优的制备方案。

根据文献中所查的实验方案在传统的制备方案基础上进行改进,采用多种改进方法制备地奥司明,对于所制备的地奥司明的性质等进行研究分析。

在改进制备方法的同时,同时观察在同样的方法下反应中的温度,反应时间,投料比等对于最终产率的影响。同时,尽量减少有机试剂以及有毒试剂的应用。

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