1全反式维甲酸概述
1.1全反式维甲酸的药理学特性
维A酸，分子式为C20H28O2，是体内维生素A的代谢中间产物，主要影响骨的生长和促进上皮细胞增生、分化、角质溶解等代谢作用。用于治疗寻常痤疮、银屑病、鱼鳞病、扁平苔癣、毛发红糠疹、毛囊角化病、鳞状细胞癌及黑色素瘤等疾病。其药理学基础是ATRA诱导恶性克隆分化成熟，已通过对成熟APL细胞的形态学、免疫表型、原位杂交和DNA多态性分析等加以证实。临床实践中，使用ATRA治疗多数患者平均在6个月(1~24个月)内复发。这些复发患者对ATRA产生耐药。对ATRA的耐药性在很大程度上限制了ATRA的临床疗效。ATRA与克隆刺激因子合用，比单用ATRA对白血病细胞的诱导分化作用更好。单用细胞刺激因子GM.CSF可刺激HL-60细胞的增殖，更为重要的是ATRA与GM-CSF合用，能增加患者APL细胞、NB4、HL-60细胞株的分化能力，增加碱性磷酸酶活性，增加趋化活力及抗原CDIl的表面表达。重组人体干扰素Q和beta;与ATRA合用对HL-60细胞生长有抑制和分化作用，但y干扰素无此作用。在APL患者的细胞培养物中也已证明干扰素a能增加粒细胞的分化。ATRA口服后吸收良好, 根据志愿者实验其生物利用度为50%;单剂量口服ATRA每平方米体表面积45 mg·d-1。与食物合用可增加药物的吸收, 不同食物对药物的吸收影响很大。ATRA口服后对健康人与APL患者的代谢无明显区别。药物在肝内经细胞色素Ps酶氧化生成4经基或4跋基代谢产物，代谢物的排，主要是与葡萄糖连接，在胆汁或尿中排泄，单剂量口服ATRA放射性标记化合物，30%从尿中排 泄，60%从粪便中排泄。在一组连续服用2周ATRA的患 者尿中，测得4酮基ATRA葡聚糖，总量少于母体的10%，经2-6周治疗，4-酮基ATRA葡聚糖在尿中排泄大大增加。这与血药浓度的下降平行性相关，说明药物耐药的主要机制是药物代谢的增加。绣导血浆ATRA浓度下降的机制可能包括细胞色素酶的催化，细胞维甲酸结合蛋白水平的增加。为克服这一现象，ATRA与酮康唑合用，可使ATRA血药浓度显著性增加。
1.2全反式维甲酸缓释制剂的研究进展概述
为达到减少给药次数, 降低峰浓度, 减轻不良反应的目的, 已经制备了全反式维甲酸微球, 包括硅油、脂质体、白蛋白、聚丙交酯乙交酯, 以及纳米颗粒混悬剂和环糊精包合物等。
1.2.1全反式维甲酸缓释微球的研究进展
微球用于脑内药物传输有很多优点, 例如降低抗肿瘤药剂的毒性, 克服血脑屏障, 有效地传输药物到肿瘤部位和控制释放速率使药物实现长时间释放。其中以全反式维甲酸聚丙交酯乙交酯缓释微球和全反式维甲酸镶嵌共聚物缓释微球为主要研究对象。
1.2.2全反式维甲酸乳液制剂研究进展
以磷脂为基础的注射用全反式维甲酸微乳液制剂, ATRA的平均粒径和多分散性通过微乳液成分的调整都可以降低到可以适用于肠胃外给药, 并且提高了ATRA的化学稳定性。微乳液形式的ATRA对人体肿瘤急性早幼粒白血病细胞株 (HL-60) 和胸癌细胞株 (MCF-7) 细胞系的生长抑制作用与单纯ATRA相似, 表明了装载到微乳液中并没有损害其抗癌活性。证明磷脂基础的微乳液可以作为ATRA肠胃外给药的一种选择形式。
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