- 研究的问题
本课题将在各国药典分析方法的基础上对西咪替丁片有关物质测定方法进行进一步优化，建立专属性强的有关物质检查方法，同时对其中需要控制的已知杂质进行研究，并对优化后的有关物质分析方法进行全面的分析方法学验证。
- 文献综述
西咪替丁(cimetidine，甲氰脒胍)是1975年上市的可选择性H2受体拮抗剂，有显著抑制胃酸分泌的作用，能明显抑制基础和夜间胃酸分泌，也能抑制由组胺、分肽胃泌素、胰岛素和食物等刺激引起的胃酸分泌，并使其酸度降低，对因化学刺激引起的腐蚀性胃炎有预防和保护作用，对应激性胃溃疡和上消化道出血也有明显疗效。用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、上消化道出血，慢性结肠炎，带状疱疹，慢性荨麻疹等症。对抗病毒及免疫增强有一定的作用。
自西咪替丁问世多年来，各国专利文献相继报道了多种不同的工艺路线，其目的在于缩短反应步骤，改进工艺条件，提高收率，从而降低成本。其合成路线大体可分为三种:一、直线顺序法，二、会聚法，三、反向直线顺序法。目前国内西咪替丁原料药合成主要采用的是直线顺序法，工艺合成步骤大致是:(a)4-甲基咪唑与半胱胺盐酸盐缩合得到一缩物(杂质J);(b)一缩物与氰亚胺荒酸二甲酯缩合得到二缩物(杂质A);(c)二缩物与一甲胺发生胺化得到西咪替丁。目前，各主要国家药典[主要是中国药典(2015版)、美国药典(USP40)、欧洲药典(EP9.0)、日本药典(JP14)]关于西咪替丁原料药的质量标准中，欧洲药典(EP9.0)中对特定杂质和非特定杂质详细列出且限度要求最严。根据上述合成工艺路线中所用到的起始物料、中间体及可能产生的副产物并结合欧洲药典(EP9.0)中所规定的特定杂质及非特定杂质，汇总了西咪替丁原料药质量控制中可直接通过高相液相色谱法控制的起始物料、中间体、合成副产物、降解产物。
有关物质系药品中除主成分以外的杂质，它可能是原料药合成过程中带入的原料、中间体、试剂、分解物、副产物、聚合体、异构体，以及不同晶体、旋光异构的物质，也可能是制剂生产过程或在贮藏、运输、使用过程中产生的降解产物等。由于有关物质的含量较少，所以选择专属性强、灵敏度高、重现性好的检测方法至关重要。目前常用的方法有HPLC法和TLC法，后法已有讨论[1]。本研究主要阐述HPLC法的建立过程。HPLC法检测有关物质的方法有：(1)杂质对照品法(适用于已知杂质)；(2)主成分自身稀释对照法(适用于一般杂质检查，杂质成分少且尚不能取得其对照品，简称“自身对照法”)；(3)归一化法(现已不多用)。前法为外标法、定量检测；后两法均为限量检测。自身对照法又可分为加校正因子计算和不加校正因子计算。目前，国内多采用后法。HPLC法虽然优点众多，但并不能完全替代TLC法。HPLC法可认为是在反相色谱上对被测物的检测，TLC法则是在正相色谱上对被测物的检测。目前国内有的质量研究中，盲目、片面采用HPLC法的做法是不可取的。只有将两法有机地结合、彼此间进行对比研究，取长补短，才能得到更全面、准确、清晰的杂质信息，所得结果才更客观和科学。这也正是国外药典对一些品种同时采用以上两种方法进行有关物质检测的合理性所在。
对主要国家药典(主要是中国药典(2015版)、美国药典(USP40)、欧洲药典(EP9.0)、日本药典(JP14))中对于西咪替丁原料药质量标准中有关物质检查项下规定进行比较发现:中国药典(2015版)、美国药典(USP40)、欧洲药典(EP9.0)中均使用了HPLC法对西咪替丁原料药有关物质进行检测，日本药典(JP14)中使用薄层色谱法进行检测。薄层色谱法准确度较差，缺点明显;中国药典(2015版)、美国药典(USP40)、欧洲药典(EP9.0)均使用己烷磺酸钠缓冲液-甲醇体系作为流动相，缓冲液中均加入了磷酸调节pH值，欧洲药典(EP9.0)中还加入了扫尾剂二乙胺。由于流动相中添加了离子对试剂己烷磺酸钠，导致色谱柱不耐用、方法重现性差;结合前期对欧洲药典(EP9.0)中有关物质检查方法的重现结果来看，其所需检测时间较长(gt;130min)，且杂质C与杂质D之间分离度较差，需对色谱条件进行优化，以获得耐用性好、准确度高、检测速度快、成本低的检测方法。
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研究方法和内容
西咪替丁原料药的有关物质的检测方法，采用反相高效液相色谱法，采用反相高效液相色谱柱，以流动相A:磷酸盐缓冲液与流动相B:乙腈作为流动相进行梯度洗脱，检测波长为210~230nm。流动相A的pH值为2.5~3.5磷酸盐缓冲液为每1000ml中含磷酸二氢钾0.01mol和六氟磷酸钾0.02mol。反相高效液相色谱柱选用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂或效能相当的填充剂，本法采用Agilent ZORBAX SB-C18，4.6mmx 150mm, 5mu;m。对照品溶液、系统实用性溶液、供试品溶液的稀释液为流动相A.供试品溶液的浓度为每1ml中约含西替丁0.4mg.对照品溶液的浓度为每1ml中约西咪替丁0.8ug。检测方法，高效液相色谱法流动相的流速为0.8~1 .2ml/min,色谱柱柱温是20~40°C，检测器为紫外检测器，检测波长为210~230nm。所述的检测方法，理论塔板数以西咪替丁峰计算不低于10000，西咪替丁峰与相邻杂质峰的分离度大于4.0，各已知杂质之间的分离度不低于1.5。 - 工作进度
2021年3月-4月中旬：完成前期资料调研、收集，建立并优化完成西咪替丁片有关物质检查分析方法。
2021年4月下旬-2021年5月初：完成咪替丁片有关物质检查分析方法验证及数据、图谱的整理。
2021年5月中旬-2021年5月底：完成相关数据汇总及研发资料的撰写，并完成毕业论文。
参考文献
- 沈丽平.高效液相色谱法测定西咪替丁片的含量及有关物质[J].海峡药学,2018,30(01):80-83.
- 刘玉明,何颖,沈先荣.西咪替丁的临床应用研究进展[J].中国药房,2017,28(23):3294-3298.
- 刘仲能.4-甲基咪唑合成工艺技术进展[J].精细与专用化学品,2000(24):17-18.
- 谢沐风.如何建立高效液相色谱法测定有关物质的方法[J].中国医药工业杂志,2007(01):45-48.
- 谢沐风,罗霞萍,陈亚美.如何建立HPLC法测定有关物质的方法[J].中国药品标准,2002(06):6-8.
- 孔英梅,杨伯群.新药有关物质检查中的一些问题[J].中国新药杂志,2000(07):462-464.
资料编号：[372851]
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