开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述）
一、立项依据
泛素-蛋白酶体途径(UPP)通过调节各种信号通路的介质对细胞生长、分化、凋亡、信号转导和炎症反应等细胞活动产生重要的影响，而其中一些介质与癌症的产生有重要的联系。UPP由泛素、26S蛋白酶体和一系列的酶组成，对蛋白质的降解依赖于靶蛋白的泛素化，主要负责消化胞内蛋白，约80%-90%的胞内蛋白由UPP降解。
26S蛋白酶体由19S调节复合物和20S蛋白酶体组成。19S调节复合物由盖子和基座组成，能特异性识别并结合泛素，使泛素化的靶蛋白脱泛素及泛素酶、改变构象，进入20S“催化室”。20S蛋白酶体由4个并列的中空圆柱状颗粒构成：两端分别由7个不同的alpha;亚基(alpha;1-alpha;7)构成alpha;环；中间有两个beta;环，由7个不同的beta;亚基(beta;1-beta;7)构成。alpha;环形成底物蛋白通道，主要参于底物识别；beta;环上存在催化亚基，主要参与底物降解。中央为贯穿整个颗粒的孔道，颗粒内部有3个大空腔，中间较大的为水解反应发生的场所。环口的中央被alpha;亚单位的N末端肽链所占据，使alpha;环的外侧完全关闭，阻止胞内非靶蛋白进入20S内。
在哺乳动物细胞中不仅有正常形式的蛋白酶体（CP），还有免疫蛋白酶体（IP）,二者结构一致，但催化亚基不同。CP的催化亚基为beta;1，beta;2，beta;5，分别水解酸性氨基酸（半胱天冬酶样（C-L）位点）、碱性氨基酸（胰蛋白酶样（T-L）位点）、疏水性氨基酸（糜蛋白酶样（CT-L）位点）。IP存在于免疫细胞和炎症细胞中，像干扰素gamma;（INF-gamma;）、肿瘤坏死因子（TNF-alpha;）可诱导IP的产生。IP的催化亚基为beta;1i，beta;2i，beta;5i，其中beta;2i和beta;5i的催化作用与CP的beta;2和beta;5相似，而beta;1i与beta;1不同，beta;1i水解疏水性氨基酸（CT-L位点）。从生理学上讲，beta;5和beta;5i是关键亚基，是Bortezomib和Cafilzomib最主要的作用靶标。
目前研究的26S蛋白酶体抑制剂从结构分析主要包括：肽醛类、肽硼酸类、肽烯基砜类以及肽环氧酮类。这些化合物都含有多肽骨架，主要是通过其C端的药效团与26S蛋白酶体的Thr1-OH形成共价结合，使蛋白酶体的催化中心受到封闭。其中肽硼酸类的Bortezomib、肽环氧酮类的Cafilzomib由于具有良好的活性、选择性，分别于2003，2012年经FDA批准成为蛋白酶体类新型抗肿瘤药物。
Bortezomib是第一个蛋白酶体类新型抗肿瘤药物，用于治疗多发性骨髓瘤(MM)和套细胞淋巴瘤(MCL)，但临床试验表明Bortezomib对实体瘤无效，并且具有耐药性和神经毒性。Bortezomib是具有多肽骨架的化合物，而多肽类化合物在生物体内具有免疫源性、化学和生物不稳定性、较差的膜通透性、较快的血浆清除率等缺点。
本课题通过对Bortezomib进行骨架跃迁设计，引入非天然氨基酸替代天然氨基酸残基或引入非肽类骨架替代肽类骨架，但不改变其构象，改善肽硼类抑制剂的药物代谢动力学和药效特征，提高其生物稳定性。
二、课题的研究内容与目标
- 建立非肽类共价蛋白酶体抑制剂的对接模型，进行化合物的辅助药物设计；
- 将先导化合物结构优化方法、化学合成方法、化合物活性检测方法与肿瘤细胞的生物学特点有机地结合，合成同一系列的5个高选择性、高活性的新化合物。
三、课题拟解决的关键问题
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