治疗良性前列腺增生的alpha;1-AR拮抗剂中间体的合成
----开题报告
- 研究背景
1.1良性前列腺增生症状及治疗
良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia, BPH)是中老年男性的常见病，在50岁以上男性中有较高的发病率，而且随着年龄增加，发病率逐渐上升，60岁或以上的老年人当中约有50%以上患有此症，而在85岁以上的的老年人当中有90%发病。【1】随着我国不可避免的人口老龄化，良性前列腺增生的发病率较前相比有大幅度的提高，成为我国老年男性最常见的老年病之一。该病的发病机理尚未阐明，一般认为，该病的发病机制与性激素和胆固醇的分泌、代谢失调有关，前列腺的增大会压迫尿道，导致膀胱尿路不畅，造成一系列排尿障碍，严重影响患者生活质量，甚至导致很多严重并发症。【2】目前来看，手术是最有效的处理手段，但仍会给病人带来不同程度的损害，由于该病患者年龄一般过大，生理机能较弱，虽然手术效果好，病死率不高，但手术有一定的风险，尤其是伴有心血管疾病和年龄较大的患者。所以寻找一种有效而又安全的非手术治疗方法，既能防止疾病的发展，又能减轻患者的症状，成为当务之急，因此，药物治疗成了那些不适应手术患者的自然选择。
目前临床上治疗BPH的药物大体分为5alpha;-还原酶抑制剂、alpha;肾上腺素能受体拮抗剂、植物提取剂和中药制剂。其中，又以5alpha;-还原酶抑制剂和alpha;肾上腺素能受体拮抗剂应用较多。【3】
用于治疗良性前列腺增生的植物提取剂和中药制剂种类很多，但一般只用于治疗轻、中度的前列腺增生。这类治疗良性前列腺增生的天然药物的化学成分非常复杂，而且由于这些天然药物的生产基地、自然环境的不确定性，以及各生产厂家生产工艺的差异性，使得大部分即使是来源相同的天然药物疗效也不尽相同，目前的研究发现，这些天然药物治疗良性前列腺增生的物质基础主要有脂肪酸、黄酮、甾体类、生物碱类化合物等。常见的药物如非洲臀果木（pygeum africanum）提取物—通尿灵，裸麦花粉提取物—舍尼通，蓝棕果提取物—伯泌松等【4】
1.2、良性前列腺增生药物治疗机制
5alpha;-还原酶抑制作用被认为是天然药物治疗BPH的重要机制之一。前列腺为雄激素依赖器官，它的成长、发育、解 剖结构与功能的维持都需睾丸供予适当水平的雄激素。血液中的雄激素以睾酮为主， 睾酮经5alpha;-还原酶作用转化为双氢睾酮(DHT) ，在前列腺组织中以DHT为主。随着年龄的增加，血液中的睾酮水平下降，而前列腺的DHT维持在正常水平。人体中的5alpha;-还原酶分为1型、2型两种，1型5alpha;-还原酶分布于皮肤、肝脏，2型5alpha;-还原酶主要分布在附睾、前列腺、精囊和肝脏。5alpha;-还原酶抑制剂能够抑制5alpha;-还原酶，从而抑制睾酮向双氢睾酮的转化。由于得不到双氢睾酮的支持，前列腺细胞不能增殖，前列腺细胞就会死亡，从而抑制前列腺体的增生，达到治疗目的。应用5alpha;-还原酶抑制剂治疗BPH是通过一类假两性畸形遗传性疾病的研究而得到启发的。但是，此类药物的缺点是，需要长期连续使用，停药后症状还会复发，而且对体积较小的前列腺治疗效果不明显。临床应用较多的5alpha;-还原酶抑制剂有度他雄胺、爱普利特、非那雄胺等。
alpha;-受体阻滞剂的原理是基于在基础研究中发现膀胱颈与前列腺基质中有大量的alpha;-肾上腺素能受体，当其受到阻断时，该部位松弛，压力下降，从而使排尿更加通畅。其主要作用机制是通过阻滞在膀胱颈、前列腺包膜、尿道及腺体平滑肌中alpha;受体，降低前列腺和尿道平滑肌的张力及前列腺尿道的压力，从而解除因BPH引起的膀胱出口梗阻(BOO)的动力学因素，改善梗阻症状。进一步的研究还证实alpha;-受体又分为alpha;1、alpha;2，其中alpha;1中又分为alpha; 1A、alpha; 1B、alpha; 1D，该部位又以alpha; lA为主。alpha;1肾上腺素受体（alpha;1-AR）包含7个跨膜区域的G蛋白偶联表面受体家族的一员，它具有调节心血管和神经系统活动的功能，广泛分布与人体许多组织当中，如大脑、心脏、血管、肝脏、前列腺和脾脏等，并介导多种生理功能如神经传递和血管收缩、心脏变时变力作用等。近年来还发现alpha;1-AR和心肌肥大、心律失常等引起的局部缺血等病理过程有关。alpha;1-AR存在多种亚型，目前可以确定的有三种亚型alpha; 1A、alpha; 1B、alpha; 1D，而alpha;1L为可能存在的第四种亚型。三种alpha; 1-AR亚型具有相似的结构特性，多是单一的多肽链，每种亚型都由七个跨膜区域构成，每个跨膜区域包含20到28个疏水性氨基酸，三种不同亚型的跨膜区域具有 65%-75%的同源性。不同组织上的alpha;1-AR的药理特性并不均一。alpha;1-AR亚型选择性拮抗剂对良性前列腺增生的治疗非常有效，而且对人体血压影响不大。研究结果证实，该类药物可以有效抑制尿道内和前列腺平滑肌的受体，可降低尿道内张力和前列腺平滑肌的张力，增加尿流量，从而缓解排尿期症状，提高患者生活质量。
1.3在研药物
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