开题报告
DNA在细胞的生长过程中会受到各种因素的作用而产生一定的损伤，为此，细胞中有多种DNA损伤的发现与修复机制来保证细胞正常的生理功能不受影响。其中，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (poly(ADP)-ribose polymerase, PARP) 是在DNA修复中起到重要作用的一种酶，它可以通过碱基切除修复 (base excision repair, BER) 途径来修复受损的DNA1。PARP家族中有18种亚型，都具有很高的同源性，结构相似度很高且能对许多核蛋白进行聚腺苷二磷酸核糖 (poly(ADP-ribose), PAR) 修饰2。其中在真核细胞内含量最高的亚型是PARP-1，目前对于它的结构与功能的研究也最为深入3。
修复受损DNA对于细胞生长来说是一个重要的过程，在肿瘤细胞中这一过程尤其关键。现有的肿瘤治疗方案，如放射治疗肿瘤、化学治疗肿瘤等对于肿瘤细胞的DNA的损伤很大，因此PARP的催化活性也会相应增大。研究者发现，通过抑制剂对PARP的活性进行抑制，可以有效地切断DNA损伤修复通路，从而更加有效地杀伤肿瘤细胞4。在此基础上，我们选择了PARP家族中的PARP-1亚型，对于它的抑制剂进行研究，期望能够找出有活性的化合物。
1 PARP-1 的结构、功能及作用机制
1.1 结构
PARP-1蛋白由长度为1014个氨基酸的单条肽链构成（相对分子质量为113 084），可划分为3个区域，分别为N端DNA结合域(DNA binding domain, DBD, 2-372)、自身修饰域(automodification domain, AMD, 373-524)和C端催化域（catalytic domain, CAT, 662-1014）5-6。
1.2 功能与作用机制
DNA损伤有多种形式，其中当DNA出现单链缺口(single strand break, SSB)时，PARP-1会做出相应反应，直接参与到BER过程中。在此过程中，PARP-1会进行活化，从而催化NAD 分解为烟酸和ADP，在此基础上，PARP-1会以ADP为底物在受体蛋白上合成PAR，调整其构象、稳定性和活性7。当SSB并没有被及时修复时，DNA的复制会使得双链DNA断裂，产生双链DNA缺口(double strand break, DSB)。在其下行通路中，p53蛋白作为决定细胞进一步修复或走向凋亡的关键蛋白，其可能是通过Sirtuin蛋白1 (sirtuin type 1, SIRT1) 对PARP-1的活性进行调节8。在活化状态下，PARP-1 可通过在蛋白上合成 PAR来控制细胞周期、维持基因组完整性；而在抑制状态下，p53蛋白可激活与凋亡相关的蛋白，促进细胞周期阻滞和Caspase依赖的细胞凋亡。
在Caspase依赖的细胞凋亡早期，PARP-1会被活化的半胱天冬酶切割为相对分子质量分别为24000和89000的2个片段，在许多类型的细胞中这被认为是细胞凋亡的信号。PARP-1在许多通路中通过对组蛋白进行PAR修饰，使染色质松弛，促进基因转录；或通过与转录因子相互作用，调控基因转录1。
2 PARP-1 抑制剂的功能、作用机制及主要结构类型
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