一、选题背景和意义
目前，乳腺癌已经成为我国女性发病率最高的恶性肿瘤。[1]随着大量研究发现，肿瘤细胞对细胞毒药物的反应不完全相同，耐药基因也逐渐进入人们的视野。耐药基因的存在，使得乳腺癌的治疗变得更加困难。同时，乳腺癌还会进行远处转移，成为危及乳腺癌患者生命的主要原因。要增强对乳腺癌的疗效，需针对乳腺癌会耐药及转移的特点进行研究，开发出具备抗耐药与抗转移效果的药物。
癌细胞耐药的机制可能有三种：一是需要通过转运体进入细胞的水溶性药物的摄取减少；二是细胞内影响细胞毒性药物杀伤细胞能力的各种变化，包括细胞周期的改变、DNA损伤修复的增加、细胞凋亡的减少和药物代谢的改变；三是，增加了疏水药物的能量依赖外流。[2]传统治疗方案不仅需要考虑临床分期，分子分型等传统方面，更需要结合耐药基因的表达情况选择合适的化疗方案，并且在新辅助化疗前后检测耐药基因的表达变化，及时调整化疗方案，选择敏感的细胞毒性药物，避免无效化疗，达到个体化治疗的目的。这种治疗方式虽在耐药基因抑制剂方面取得很大进展，但大部分尚不能应用于临床治疗。[3]因此，需要从新的角度考虑抗肿瘤耐药。
小分子抑制剂能通过抑制微管蛋白动力学使细胞分裂中止于有丝分裂期，从而导致细胞死亡。因此，微管是寻找抗肿瘤药物的一个有效靶点。微管靶向药物按其与微管蛋白的结合位点不同大致可以分为3类：紫杉醇位点抑制剂，长春碱位点抑制剂，以及秋水仙碱位点抑制剂(colchicines binding site inhibitors，CSIs)。[4]
鬼臼毒素（PPT）是一种主要存在于小蘖科鬼臼属植物根茎中的一种木脂类化合物，通过竞争性抑制作用抑制秋水仙碱与秋水仙碱结合域的结合。[5]与秋水仙碱相比，其与微管蛋白的结合更迅速且可逆。[6]在细胞中，鬼臼毒素通过抑制微管蛋白聚合成微管，从而遏制细胞分裂，产生细胞毒作用，[5]可以达到抑制肿瘤细胞的效果。因此，认为鬼臼毒素有作为抗肿瘤药物的潜力。
然而鬼臼毒素具有的明显的毒副作用使其不能直接用于临床抗肿瘤。人们尝试对鬼臼毒素进行结构修饰工作，的确有一些鬼臼毒素衍生物如依托泊苷、替尼泊苷等具有明显的抗肿瘤活性。然而，这类化合物还存在水溶性低、获得性耐药、骨髓抑制和严重的胃肠道反应等缺点。[7]因此，考虑使用合适的剂型来降低鬼臼毒素的毒副作用。
脂质体也称为微脂粒，是一种由脂质双分子组成的具有靶向给药功能的新型药物制剂。脂质体药物的作用原理是将药物包封于类脂质双分子层，通过被巨噬细胞吞噬或和细胞膜融合进入细胞，从而发挥作用。脂质体作为药物载体的优点和特点是靶向性强，具有长效作用，能降低药物毒性和保护被包封的药物。主要的应用领域包括抗肿瘤药物载体、抗寄生虫药物载体、抗菌药物载体、激素类药物载体等。[8]目前已有实验数据表明，固体脂质体的应用降低了多西他赛对MCF-7细胞的毒性，且与紫杉醇（TAX）几乎具有相同的抗肿瘤效果，并且具有潜在的临床应用价值[9]，说明了此方向的研究的可行性。
恶性肿瘤转移是一个具有高度组织性和器官选择性的复杂连续过程，近年研究发现CXC趋化因子受体4（CXCR4）在乳腺肿瘤细胞上的表达可能影响转移和生长潜能，从而可能在乳腺肿瘤的进展中发挥关键作用。[10] CXCR4是CXC趋化因子家族成员基质细胞衍生因子1（SDF-1）的特异性受体，一些研究表明，某些高表达SDF-1的器官或组织往往成为这些肿瘤细胞的优先转移目的地。[11]因此认为阻断CXCR4有抑制肿瘤细胞转移的作用。
AMD3100是SDF-1受体CXCR4的特异性[12]非肽类阻断剂。有研究表明AMD3100可破坏多发性骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互作用，增强它们对治疗的敏感性。[13]Ji-Kun Li[14]实验证明使用AMD3100抑制CXCR4活性可减少人结直肠癌细胞的体外侵袭。肖丹[15]也在实验中从体外水平初步证明了使用AMD3100抑制CXCR4活性能够显著降低乳腺癌细胞的增殖和迁移能力，进一步说明了在抗转移治疗乳腺癌方面AMD3100的可用性。因此可以考虑制备AMD3100和鬼臼毒素共载脂质体，期待促进脂质体靶向效果同时抑制肿瘤的转移，达到增效治疗的效果。
二、研究内容及目标
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