开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
HS-201801胶囊的处方设计与溶出度方法开发开题报告
摘要：由于EGFR变异引起的非小细胞肺癌的发现，第一代和第二代EGFR-TKIs(例如吉非替尼和厄洛替尼)已经被有效地应用于临床治疗。但是，患者在平均一年内都会产生耐药性。。因此急需开发第三代EGFR-TKIs来治疗已经产生耐药性的非小细胞肺癌。
EGFR-TKIs耐药机制有很多，主要有以下几种：
- EGFR突变
EGFR突变主要集中在EGFR T790M突变，约占所有突变比例的60%，这个变异在激酶域的790位置（T790M）用蛋氨酸代替苏氨酸，使ATP Binding pocket 和ATP的亲和力增加，使ATP和EGFR-TKIs结合减弱，抑制EGFR的作用减弱，从而产生耐药性。可能的解决方案有：（1）EFGR-TKIs和抗体结合（Afatinib cexitumab）；（2）T790M特异抑制剂（CO-1686/AZD9291）；（3）c-Met 抑制剂和PI3K 抑制剂（GDC0973 GDC0941）；（4）HSP90抑制剂（Luteolin/ganetespib）；（5）EGFR-TKIs MEK抑制剂（Afatinib ARQ 197 85）；（6）糖酵解抑制剂 EGFR-TKIs（Afatinibthorn;ARQ 197 85）。第三代EGFR-TKIs主要是T790M特异抑制剂。
- 旁路通道异常
旁路通道异常导致的耐药性主要有以下几种情况。
- HER家族异常：HER2可以与配体激活的EGFR或HER3可逆相互作用，形成活性异二聚体，激活下游信号调控细胞增殖和迁移。HER3是下游PI3K/AKT和MEK/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的关键激活因子，参与了大多数肿瘤细胞的存活。
- c-MET扩增：肝细胞生长因子(HGF)与其配体结合，引发受体二聚和磷酸化，导致c-Met构象改变，激活TK域，激活多种不同的细胞信号通路产生耐药性。可用c-Met抑制剂和EGFR-TKIs合用治疗。
- HGF过表达：GF通过激活c-Met来诱导耐药性，c-Met可恢复下游MAPK/细胞外信号调节激酶(ERK1/2)和PI3K/AKT通路的磷酸化。可用EGFR-TKIs和PI3K抑制剂合用治疗。
- 胰岛素生长因子受体(IGFR)异常：EGFR-TKIs处理的肿瘤细胞中IGF结合蛋白(IGFBPs)表达的缺失增加了IGF-IR信号的激活，进而介导了EGFR-TKIs的耐药性。可用IGFR 抑制剂和EGFR-TKIs合用。
- 多种血管生成途径的异常分子：血管生成是肿瘤生长和转移的重要环节，血管功能受损和缺氧可导致转移和治疗耐药性增加。因此，靶向多种血管生成途径不仅可以提高抗肿瘤活性，还可以降低耐药风险。
- EGFRvIII：EGFRvIII的表达与下游PI3K/AKT/mTOR通路的激活有关，并通过p27KIP1水平的降低而增加增殖和细胞周期进展，EGFRvIII也被证实可以激活NF-kappa;B通路和调节IL-8的表达。EGFRvIII通过多种机制和途径增强了其致瘤性。
- AXL激活：AXL和GAS6（生长阻滞特异性蛋白6）结合后活化，激活MAPK或NF-ĸB信号，提高EGFR-TKIs的耐药性。
- 下游通路异常
即使细胞没有任何其他突变，异常的下游通路也可以导致对EGFR-TKIs的抵抗。K-RAS基因的突变、BRAF突变、PTEN基因丢失、PIK3CA突变都是主要的作用靶点。
这些机制都解释了为什么在使用第一代或第二代EFGR-TKIs抑制剂一段时间会产生耐药性，因此，为了克服耐药性，更好地治疗肺癌，需要开发第三代EGFR-TKIs抑制剂。
制定有效的治疗TKI耐药肺肿瘤的策略是临床的主要需要，获得性耐药最显著的机制是继发性EGFR突变，EGFRT790M,在50%-60%耐药肿瘤中可以观察到,鉴于EGFRT90M的高频性，这些努力主要集中在EGFRT90M。虽然不可逆EGFR抑制剂afatinib（阿法替尼）可以在体外抑制EGFRT790M，但在体内达到抑制剂量时会对皮肤和胃肠道有很大的毒性，限制了它的应用。
第三代突变选择性EGFR抑制剂如AZD9291和rociletinib (CO-1686)已成为阻断EGFRT790M阳性肿瘤生长的潜在治疗药物 ，这些药物对常见的EGFR突变具有强大的活性，两者对EGFR突变体(包括T790M)的效力显著高于野生型(WT) EGFR。两种药物对EGFRT790M阳性肿瘤均有显著疗效，AZD9291和rociletinib治疗有效率分别为61%和59%。这些患者的无进展生存期(PFS)为9.6(AZD9291)和13.1 (rociletinib)月。相对于阿法替尼联合西妥昔单抗(迄今为止对这一人群最有希望的治疗方案)的联合治疗，这些药物的疗效有了显著改善EGFRT790M-阳性肿瘤。并且，根据对EGFR突变体的选择性活性预测，AZD9291或rociletinib对患者的皮肤和胃肠道毒性有限。
AZD9291是EGFR T790M阳性肺癌患者治疗的重要进展。HS-201801胶囊是我公司自主研发的具有自主知识产权的第三代EGFR抑制剂。通过大量构-效关系分析和结构优化，HS-201801有效避免了类似AZ5104等非选择性活性代谢产物的生成。体外实验研究表明，HS-201801对EGFR T790M耐药突变和EGFR激活突变都具有强的抑制作用，而对野生型EGFR抑制较弱。
