- 文献综述
艾塞那肽突变体Ex-S对C57BL/KsJ-db/db小鼠降血糖体内药效学研究
摘要：胰高血糖素样肽-1（glucagons-like peptide-1,GLP-1）作为胰高血糖素基因编码的一种胃肠激素,其最显著的功能是通过促进胰岛beta;细胞的功能再生和防止其凋亡,以明显改善糖尿病人的血糖水平。这对Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病的治疗都具有重要意义。然而,天然的GLP-1在体内会很快被DDP-IV（dipeptidyl protease IV，DPP-IV）降解。Eng等于1992年从美国西南部与墨西哥北部地区的希拉毒蜥（Heloderma suspectum）唾液中分离到了短肽Exendin-4并发现它是天然的GLP-1受体激动剂，在哺乳动物体内与GLP-1具有完全相同的功能,且对DPP-IV具有很高的耐受性。现在对于糖尿病的基因治疗一般以抗DPP-IV降解的GLP-1突变基因和类似物exendin-4为基础,通过载体介导,旨在体内达到持续高效的表达和延长半衰期的双重疗效。
本课题对exendin-4进行结构改造得到其突变体Ex-S，将exendin-4及其突变体Ex-S腹腔注射于随机分组的C57BL/KsJ-db/db 小鼠体内，给药后，尾静脉取血，检测0、1、2、4、8、12、24h血糖浓度。根据检测结果对其体内药效学进行评估，得出结论。
关键词：exendin-4 GLP-1 体内药效学 急性试验 糖尿病
糖尿病（Diabetes mellitus, DM）是严重威胁人类健康和生命的重大疾病，发病率和病死率逐年攀升，并呈年轻化趋势。患者中约95%为Ⅱ型糖尿病（Type Ⅱdiabetes mellitus, T2DM），病情控制现状令人堪忧。目前治疗 T2DM的药物仍以磺酰脲类、双胍类等口服降糖药为主，但该类药物最常见最危险的不良反应是引起持久性的低血糖，长期使用会因胰岛素过度分泌而导致胰岛 beta; 细胞功能衰竭。此外，由于 T2DM 的传统治疗侧重于缓解高血糖症状，而不是针对其真正发病原因，致使多数患者都无法逆转血糖控制能力的持续下降、beta; 细胞数量的减少和功能的降低，因此研发疗效更好、使用安全，能够有效控制糖尿病多种症状及并发症的新型治疗药物，是当今新药研发领域的热点和重点。本文通过查阅文献对艾塞那肽作为糖尿病新型治疗药物的优点进行论述，并对本课题的意义进行浅析。
- 艾塞那肽
近年来研究发现，许多非哺乳动物体内的多肽也能够在哺乳动物体内发挥生物效应，exendin-4就是其中之一。Exendin-4是由美洲西南部的一种希拉毒蜥（Heloderma Suspectum）唾液腺分泌的由39个氨基酸组成的多肽，分子式为C184H282N50O60S，分子量是4187.61。这种毒蜥一年只吃“四餐”，其消化系统长期处于休眠状态，exendin-4能激活处于休眠状态的消化系统，刺激胰腺分泌胰岛素，使食物得到消化吸收。它还能抑制使血糖升高的胰高糖素的释放，从而达到降糖效果。
1992年第一次分离提取出来exendin-4，1998年第一次将exendin-4基因从毒蜥的唾液腺中克隆出来。研究表明在哺乳动物体内没有exendin-4的表达。起初对exendin-4进行一系列的研究是因为它能够刺激胰脏的腺泡细胞分泌淀粉酶，但随后的实验发现它能够作为哺乳动物中GLP-1的受体激活剂发挥与GLP-1几乎相同的生物活性。Exendin-4与GLP-1受体具有高度亲和性，能通过刺激GLP-1受体诱导腺苷酸环化酶（cAMP）的生成，产生与GLP-1几乎相同的生物效应。
- 与传统的治疗Ⅱ型糖尿病药物相比，exendin-4的优点
（1）Exendin-4 能够促进胰岛细胞再生和增殖。在动物试验中发现，GLP-1和 exendin-4 能够刺激胰岛 beta; 细胞再生和增殖，并促使外分泌细胞和胰岛祖细胞向胰岛细胞分化，并改善 beta; 细胞功能，能达到从根本上治疗糖尿病的目的 。
（2）Exendin-4 还能直接作用于肝脏和肌肉细胞，通过不依赖胰岛素的途径来抑制糖原降解和促进糖原合成，达到降低血糖作用。
（3）Exendin-4 不仅能够促进胰岛素合成和分泌，还能促进胰岛细胞中胰岛素基因转录以及增加靶组织对胰岛素敏感性，而且 exendin-4 促胰岛素分泌作用依赖于血糖浓度，血糖水平较低时就不会增加胰岛素分泌，可避免低血糖发生。
以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
