自噬对巨噬细胞CCR2表达的影响及其作用机制研究文献综述

 2022-12-23 16:37:00

课题来源：自拟课题

课题依据：

对乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）是常用的解热镇痛药。APAP经肝脏CYP2E1酶系代谢形成N-乙酰对苯醌亚胺（N-acetyl-p-benzoquinone imine，NAPQI），NAPQI可通过与谷胱甘肽（glutathione，GSH）结合而失去毒性。当服用过量APAP时，GSH完全耗竭，NAPQI与肝蛋白结合形成复合物，引起氧化应激和肝细胞坏死，从而导致急性肝损伤的发生。

肝细胞坏死进一步激活肝驻留巨噬细胞即库普弗细胞（Kupffer cells，KCs）以及其他肝细胞包括星状细胞、肝实质细胞等，这些细胞释放多种炎症因子和趋化因子如白介素-1（Interleukin-1，IL-1）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）等促进单核细胞来源的巨噬细胞（monocyte-derived macrophages，MoMF）向肝损伤部位迁移，在坏死区域形成密集的细胞簇，产生许多炎症相关的MoMF，并分泌多种促炎细胞因子，介导损伤部位炎症发生和浸润的过程，从而加重肝损伤的程度。

Donna M.Dambach等人的研究表明，MoMF向损伤部位迁移的过程主要由趋化因子受体2（C-C chemokine receptor，CCR2）与其配体单核细胞趋化因子1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP1，又称CCL2）之间的相互作用介导[1]。CCR2是一种G蛋白偶联受体，在Ly6C高表达的单核细胞（Ly6C highly expressed monocyte，Ly6ChiMo）表面大量表达。Natalya V Serbina等人发现CCR2基因敲除的小鼠在感染李斯特菌时，小鼠体内的单核细胞主要聚集在骨髓中，而不向感染部位迁移[2]。Jana C.Mossanen等人的研究表明药理抑制CCR2/CCL2能够减少CCR2 MoMF向肝损伤部位募集，从而减轻早期APAP诱导的肝损伤的炎症反应[3]。由此表明：CCR2介导单核细胞从骨髓向损伤或感染组织迁移的过程。

巨噬细胞具有很强的可塑性，能够根据肝脏微环境的信号而转变其表型[4]。在急性肝损伤后期，MoMF在接受特定的分子信号后，经历了从促炎表型向促修复表型转变的过程，从而促进组织修复和炎症消退。目前，有研究表明过量APAP能够诱导自噬，自噬可以通过清除受损的线粒体来限制肝细胞的死亡，可能在肝损伤修复过程中起到一定作用[6]。

自噬是一个在真核生物中高度保守的过程,它发生在细胞质中。自噬是将受损的细胞器及大分子化合物通过溶酶体降解再利用的过程。基础水平的自噬可以维持细胞内的稳态，参与细胞的生长与分化。但是，在应激条件如营养缺乏、能量代谢异常、病原体感染等，自噬被诱导发生,它在细胞内起着各种各样的作用。

自噬受到自噬相关基因（autophagy associated gene，ATG）的精密调控，在人体各个生理病理过程中扮演着不可替代的作用。本课题组构建髓系特异性ATG敲除小鼠（Atg7flox/flox；LysM-cre；KO），并利用APAP诱导形成急性肝损伤（APAP induced liver injury，AILI）小鼠模型，通过对比野生型小鼠（C57bl/6；WT）AILI模型的结果发现：KO小鼠肝损伤情况更加严重，体内CCR2 mRNA水平明显升高。

基于此结果，我们提出假设：缺失自噬相关基因7（ATG7）诱导巨噬细胞内CCR2 mRNA水平升高的现象，可能表征肝损伤与炎症的严重程度加剧。我们将对自噬如何影响巨噬细胞CCR2表达及其作用机制进行深入研究。

主要解决的问题:

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