他莫昔芬基于肠道菌群组成变化引起胆汁酸代谢紊乱的机制研究文献综述

 2022-12-18 16:44:39

文献综述

胆汁酸与肠道菌群的相互作用

胆汁酸是类固醇酸，种类较多。作为胆汁的主要成分，两亲分子特性使其帮助难溶于水的胆固醇在胆汁中的溶解度提高，形成可溶性微粒，随胆汁排泄，有利于肝脏中胆固醇的分泌。同时参与饮食中的脂肪和脂溶性维生素在小肠中的溶解和吸收，在机体的脂质稳态，能量代谢等方面具有重要作用，胆汁酸代谢异常与高脂蛋白血症，胆固醇结石，NAFLD等疾病的形成密切相关。

在肝脏中合成的初级胆汁酸如胆酸（cholic acid，CA）和鹅去氧胆酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）在食物的刺激下，从胆囊分泌至肠道。初级胆汁酸在小鼠中与牛磺酸，在人体内与甘氨酸共轭，经过回肠末端时吸收，通过门脉血液转运回肝脏，此即胆汁酸的肠肝循环。然而这部分回肠的细菌脱共轭胆汁酸，避免摄取，然后进一步代谢为次级胆汁酸。[1]

胆汁酸不仅参与脂质代谢，并具由激素样作用，作为信号分子与胆汁酸受体法尼酯X受体（farnasoid X receptor，FXR），GPCR（TGR5）和鞘氨醇-1-磷酸受体 2（sphingosine-1-phosphate receptor 2，S1PR2）结合，可影响胆汁酸池的大小和成分，调节胆汁酸稳态。

  1. 肝脏中，FXR/SHP信号通路的激活抑制胆汁酸合成的关键酶如CYP7A1和CYP8B1的基因转录，肠道中的FXR信号产生FGF15（鼠）或者FGF19(人)，经过血液运输，与肝脏细胞上的FGFR4结合，并启动下游通路，最终调控胆汁酸的合成。肠道菌群可以通过FXR促进饮食导致的肥胖及其相关的表型，相反地，FXR也许能通过转换微生物组成导致肥胖。[2]
  2. 胆汁酸激活TGR5具有剂量依赖性。胆汁酸类型不同，激活强度不同，石胆酸（lithocholic acid，LCA）gt;脱氧胆酸（deoxycholic acid，DCA）gt;鹅去氧胆酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）gt;胆酸（cholic acid，CA），牛磺酸共轭（taurine-conjugated）gt;非共轭gt;甘氨酸共轭（glycine-conjugated），肠道菌群影响胆汁酸脱共轭和次级胆汁酸的形成，通过TGR5对宿主产生影响。[3]TGR5的激活可以导致胰岛素样肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1的分泌增加[4]，并可能影响CYP8B1的活性。

胆汁酸受体FXR和TGR5的特异激活可以逆转肥胖或NAFLD，但相比于胆汁酸受体的单独激活，FXR和TGR5的同时激活可能在普通代谢紊乱的治疗上更具吸引力。[5]

  1. S1PR2可激活肝脏细胞和胆管细胞中的ERK1/2和AKT，但在胆汁酸合成中的具体作用尚不明确。通过S1P激活S1PR2通过PI3K/AKT相关机制对肠道的通透性和完整性产生保护作用。[6]

BAs与肠道微生物的相互影响导致胆汁酸和肠道微生物成分的相互调节，对机体的稳态产生影响。肠道微生物增强胆汁酸池中的胆汁酸多样性，肠道微生物酶通过脱共轭和脱羟基作用产生脱共轭和次级胆汁酸，微生物酶（比如：bile salt hydrolase，BSH和bile acid inducible（BAI）enzyme）对于宿主胆汁酸稳态具有重要意义，并表示肠道微生物对宿主健康的影响。细菌性的胆盐水解酶（bacterial bile salt hydrolase，BSH）介导微生物-宿主对话，功能性地调控宿主脂质代谢，并在宿主胆固醇代谢和体重增加中具有重要作用。 悉生或普通饲养的小鼠胃肠道克隆BSH酶的表达导致胆汁酸信号显著增强，BSH1的表达使得对于胆汁酸的脱共轭活性加强。[7]脱共轭胆汁酸的亲水性较共轭胆汁酸更强，更多的从粪便中排泄从而减少肠道的重吸收，最终导致血清胆固醇浓度降低，有利于治疗高胆固醇血症。然而矛盾的是，脱共轭胆汁酸与FXR受体具有更高的亲和力，从而抑制胆汁酸合成过程中的关键酶，同时脱共轭胆汁酸会导致IBABP基因转录，增强肠肝循环，最终减少合成胆汁酸所需要的胆固醇的量。[8]胆汁酸调节肠道微生物的组成，胆汁酸具有很强的抗菌活性，CA饲养大鼠肠道微生物的成分减少，但梭菌纲和产芽孢菌中的几种细菌却过度生长。[9]

胆汁酸和肠道微生物在肠道中相互作用，并形成平衡状态，一旦一方出现紊乱，另一方也会继而失调，不仅对自身直接参与的反应产生影响，也会通过参与平衡的另一方产生更广泛的作用和影响。

参考文献

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