开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
【研究背景】
心力衰竭（heart failure，简称心衰)是各种心脏病的终末阶段,是指任何原因引起心肌损伤，造成心肌结构和功能发生改变，致使心室泵血功能降低不能满足机体代谢需要的临床综合征。近20年来，随着冠心病、高血压等常见病发病率上升和人口老龄化的进一步加快，心衰患病率逐步升高,已明显超过其他心脏疾病，其住院率及医疗费用不断攀升［1］。由于其死亡率高，且预后差，心衰严重威胁人类健康， 有效预防和治疗心衰是当代医学研究的重点。随着其发病机制的深入研究 ,已证实人体内存在着一个内皮介导的心脏活动调节机制, 内皮功能不全与慢性心衰的病理生理改变存在着特异的联系。内皮细胞受损的特征性改变是内皮素(ET)和NO释放失衡［3]。一氧化氮（nitric oxide ,NO）是一种有效的血管舒张剂，可在血管平滑肌中结合并激活可溶性鸟苷酸环化酶，引起cGMP的积聚从而起到舒血管作用；它可促进内皮细胞的增殖和迁移，抑制脂多糖诱导的内皮细胞凋亡、抑制血小板聚集及其与内皮细胞的黏附， 并可在血管受损时抑制血管的畸形发展，在维持血管内皮功能和心脑血管系统稳态中起重要作用；其生成量不足会引起血管内皮功能障碍，在心血管疾病的发生和发展中起着非常重要的作用［4，18-21］。
不对称二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine,ADMA）是一种内源性的一氧化氮合酶（NOs）抑制剂，具有与L-精氨酸相似的结构，可竞争结合NOS并抑制其活性，减少NO生成，降低内源性一氧化氮水平，进而引起炎症反应和内皮功能紊乱，促进多种心脑血管疾病的发生与发展［21-33］。ADMA水平升高是导致多种心血管疾病内皮功能障碍的关键因素之一，研究表明慢性心力衰竭患者血清ADMA水平比正常人明显增高，正常人高降低血清ADMA含量对改善慢性心力衰竭有益［5，16］。ADMA在体内是以S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体，在蛋白精氨酸甲基转移酶1(PRMT1)作用下催化， 经蛋白水解酶水解生成，其代谢主要是被二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)分解为胍氨酸和二甲胺［5］。DDAH 是一种胞浆蛋白酶，分为DDAH1 和 DDAH2两种亚型，其中 DDAH2 多存在于以内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达为主的组织中， 如心肌组织和血管等［31-34］。DDAH为治疗心血管疾病的潜在靶标，通过增加DDAH的活性可以使ADMA水平降低［33，34］。
丹酚酸A（salvianolic acid A，SAA）是丹参的主要水溶性成分，具有显著的抗氧化、心肌缺血保护、抗血栓、神经保护、抗纤维化和防治糖尿病及其并发症等药理活性。丹酚酸A对心血管系统疾病有良好的防治效果，如对心肌缺血的保护作用，对动脉粥样硬化及栓塞形成的防治作用和对心肌缺血/再灌注性心律失常的改善作用等［9］。文献表明，丹酚酸A能够增强急性心肌梗死大鼠体内的DDAH酶活性，从而降低ADMA水平，增加NO生成，发挥其对内皮功能的保护作用［17］。另外，有研究证实，丹酚酸A对中性粒细胞与内皮细胞的粘附也有一定的抑制作用，对氧化性胆固醇诱导产生的内皮细胞具有良好的保护作用［9］。
本实验选用ADMA、LVEF、LVEDV、LVESV、LW/BW和LVW/BW为心功能指标，采用结扎冠状动脉左心降支建立缺血性心衰大鼠模型，研究丹酚酸A对缺血性心衰大鼠心功能的保护作用。
【可行性分析】
- ADMA测定采用LC-MS/MS方法，已有文献资料表明该方法样品前处理简便，回收率稳定，对于内源性微量物质，具有很好的特异性，定量下限低，灵敏度高。
- 缺血性心衰大鼠可以用结扎冠状动脉左心降支的方法造模。
- LVEF，LVEDV，LVESV可用多普勒彩色超声检测。
- 缺血性心衰大鼠（Ischemic heart failure rats），可由实验室订购的雄性SD大鼠通过结扎冠状动脉左前降支获得。
- 丹酚酸A等试剂与实验所需要用到的仪器均由实验室提供。
【项目实施方案】
动物实验：
采用大鼠冠状动脉左前降支结扎的方法建立缺血性心力衰竭模型。选取造模成功的大鼠12只，随机分为缺血性心力衰竭对照组（HF组，给予生理盐水，ip）和丹酚酸A给药组（Sal A组，结扎后给予1mg/（kgbull;d）丹酚酸A，ip）。另选6只同龄大鼠作为假手术组（SHAM组，只穿线不结扎，给予生理盐水，i.p.）。每天同一时间腹腔注射给药，连续给药4周。
