开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
超临界抗溶剂法制备卡马西平微粒
一、论文选题的意义
据统计，目前有至少 40% 的药物属于水难溶性药物。该类药物亲水性差，在水中溶解度小，难以被人体吸收，生物利用度很低[1]。研究表明，对于生物药剂学分类系统(BCS)二类的难溶性药物，溶出速率是制约其生物利用度的关键因素[2]。根据 Noyes-Whitney 方程，药物的溶出速率与颗粒大小呈反比，降低颗粒粒径可以有效地提高药物的溶出速率。与大粒子相比，药物微粒的溶解速率更快，饱和溶解度更高，附着性更强，胃肠道壁面对其的吸收率也更高，并且会以更快的速率分散到血液里，能够更好的到达预期的目标组织，因而会大大提高其功效。目前国内外通常将超细微粒制备方法分为粉碎法与物理化学法两大类。近几年应用比较多的如冷冻干燥法、喷雾干燥法、重结晶法等虽然工艺较成熟广泛，但都存在有机溶剂残留、粒子尺寸分布宽、生物活性药物易失活等缺点[3]。
超临界抗溶剂（Supercritical Anti-Solvent，SAS）技术是近20年逐渐发展起来的一种高压分离的一门新型的制粒技术，在微粒制备方面的应用日益增多[4]。相比与传统的微粒制备技术，超临界抗溶剂法其显著优点是通过操作参数的调节包括温度、压力、超临界介质的流速以及溶液的浓度可以有效的控制粒径大小、分布和形貌，达到粒子的可控合成，具有易分离、晶型易控、低污染或无污染等诸多优点。由于其操作温度一般在 35～60 ℃之间，该技术特别适合热敏药物微粒的制备，另外，它能完全除去粒子中的残留溶剂，从而省去了后处理工序，有利于减少投资成本[5]。因此，该技术在包括制药、化工分离在内的众多领域中有着广阔的应用前景。
卡马西平（Carbamazepine，CBZ）作为有效的广谱抗癫痫药，对于各类型的癫痫均有不同程度的疗效，临床用于治疗癫痫、三叉神经痛、双相情感障碍、酒精戒断综合症和中枢性部分性尿崩症，是癫痫大发作和部分性发作为首选药之一[6]。该药缺陷是水溶性低，口服吸收缓慢且不规则，生物利用度为58%~85%，半衰期为25~65小时，长期服药诱发自身代谢，半衰期降为10~20小时。且该药治疗窗窄，不良反应问题较为突出[7]。因此国内外公司、学者相继开发制备了卡马西平速释、缓释、肠溶微丸、口服混悬液，有效增大其溶出度，降低血药浓度波动，减轻了对神经系统和内分泌系统的毒副作用[8]。
根据卡马西平的体内吸收特点，可将卡马西平制成超细微粒，从而增加其在水中的溶解度，提高在体内的溶出，延长其药效并降低不良反应。本课题拟以微粒粒径、形貌和产率为指标，探索超临界抗溶剂法制备卡马西平微粒的工艺，相信这会拓宽卡马西平的新剂型思路，并对卡马西平的进一步临床应用具有一定的指导意义。
二、超临界抗溶剂法制备微球的基本原理
超临界抗溶剂（Supercritical Anti-Solvent，SAS）法制备超细微粒的基本原理是将溶质溶解到合适的有机溶剂中形成一定浓度的溶液，选择一种不能溶解溶质却与溶剂互溶的超临界流体（通常为CO2）作为抗溶剂，然后使溶液与超临界状态下的介质接触，二者间发生快速的相互扩散，造成溶剂体积膨胀、密度下降，溶液对溶质的溶解能力降低，从而在短时间内形成极高的过饱和度，促使药物结晶析出，最终得到超细微粒[9]。
