吡嗪酰胺肝脏毒性机制研究文献综述

 2023-01-14 19:23:41

开题报告内容：

吡嗪酰胺肝脏毒性机制研究

研究的主要目的和意义

结核病是严重危害人类健康的慢性呼吸道传染病，在当今全球广泛流行，每年罹患结核病的人数超过800 万，每天有5000人死于结核病。WHO 发布的数据表明，中国的新发结核病人位列印度之后，位居世界第二，病年发病人数约为130万，因结核病死亡人数每年达13万，超过其它传染病死亡人数的总和。因此目前抗结核治疗形式十分严峻，结核病是我国重点控制的重大疾病之一。　

在结核病的治疗方案中，吡嗪酰胺是世界卫生组织推荐的、不可替代的一线用抗结核药，在肺结核的短程化疗中占有极重要的位置，但该药有肝功能损害、关节痛等副作用，尤其是肝脏毒性明显。

现在吡嗪酰胺多用于短程治疗（一般为2个月），但研究发现抗结核药品不良反应出现时间多为开始服药后 2个月以内，2个月内发生不良反应者约占不良反应发生总数的80%左右。所以在短程治疗过程中吡嗪酰胺仍可能致肝细胞性肝炎，可出现血清转氨酶水平升高，有的病例血清胆红素水平亦升高，重者可引起肝功能衰竭。国内外多个文献报道了临床使用吡嗪酰胺所导致的肝毒性。吡嗪酰胺所致肝毒性特点为：1）肝毒性发生频率较高；2）不良反应出现时间多为开始服药后 2 个月以内；3）产生肝损伤后立即停药加用保肝药物治疗大多可恢复；4）实验室指标改变多为 ALT、AST、总胆红素升高。

迄今为止，虽然临床吡嗪酰胺肝脏损伤现状十分严重，部分整体动物实验也表明吡嗪酰胺可导致肝毒性的发生，但其肝毒性的作用机制尚不完全明确，临床上除了血清转氨酶，没有其他可以反映吡嗪酰胺肝脏毒性的早期敏感指标，不能及时有效的监控服药病人的肝脏损伤情况，不利于医生及时调整用药方案。也由于损肝机制不明，不能采取有针对性的保护肝脏的治疗，甚至出现不规范以至滥用保肝疗法的情况，不仅未能缓解肝脏损伤，反而加重了肝脏负担，造成更加严重的后果。因此对吡嗪酰胺所致肝脏损害的机制进行深入的研究尤为重要。

拟研究或解决的问题

1） 确定吡嗪酰胺的肝脏毒性的终点和毒性作用特点

2） 寻找具有特异性的吡嗪酰胺肝脏毒性的生物标志物，确定胆汁酸、L-FABP、PPAR-alpha;等是否可作为早期检测吡嗪酰胺肝脏损伤的标志物并适用于临床。

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