前列腺癌是威胁中老年男性健康的常见肿瘤，在美国成年男性人群中，前列腺癌是引起其死亡的第二大原因，欧洲前列腺癌的发病率与美国相似。尽管中国前列腺癌的发病率低于西方国家，但是呈上升趋势，以上海为例，前列腺癌每年新发病例数由 1984-1989 年的 1.833 人 /10 万人口上升至2005年的9.59 人/10 万人口。研究证实，前列腺癌的发生，发展与雄激素密切相关，雄激素受体反应性前列腺癌抗原（PSA） 蛋白是诊断前列腺癌的重要指标。目前，治疗前列腺癌的药物种类很多，根据各种药物作用机制和不良反应的差异，在临床工作中，常常并不是只用某一种药物，而是根据患者的病情联合用药，以达到更好的治疗效果。对于激素依赖性前列腺癌，目前已经取得了较好的治疗效果，但是对于去势抵抗性前列腺癌，还没有有效的治疗药物。如比卡鲁胺，氟他胺等对于早期前列腺癌的治疗效果较好，但在去势抵抗性前列腺癌治疗中表现出部分激动活性。因此对于去势抵抗性前列腺癌药物的研究是今后面临的重点和难点。前列腺癌的病因不清楚。多数为雄激素依赖型。大多数前列腺癌都是由种群不同的雄激素依赖性或非依赖性肿瘤细胞所组成，早期前列腺癌的细胞类型多以雄激素依赖性细胞为主，经手术去势或药物去势治疗之后，雄激素依赖性细胞大量凋亡，而雄激素非依赖性细胞逐渐成为主要的细胞类型[2]，从而演变为去势抵抗性前列腺癌。免疫组化分析证实大多数雄激素非依赖型前列腺癌细胞继续表达，雄激素受体和雄激素受体反应性前列腺癌抗原（PSA） 蛋白，说明雄激素受体信号途径保持完整，而雄激素受体调节可能发生改变。雄激素受体通路与前列腺细胞发育和前列腺癌发生密切相关。雄激素受体由氮末端转录活性控制区域（NTD）、DNA连接区域（DBD）和碳末端配位连接区域（LBD）组成，其中，DBD和LBD由一个较短的铰链相连，铰链中包含核定位信号区域（NLS），其中LBD由11个alpha;螺旋和2个beta;转角构成其蛋白质空间构象。处于基态的雄激素受体位于细胞质中并与hsp90伴侣蛋白结合，二氢睾酮（DHT）与雄激素受体结合后使其构象发生改变，雄激素受体随之与hsp90蛋白分离，LBD的组成片段螺旋12易位与螺旋3、4、5形成一个疏水区域AF-2，该区域与NTD末端肽序列FQNLF结合后使雄激素受体环化并形成活化的二聚体结构；二聚体进入细胞核与靶基因的雄激素响应原件（AREs）结合，促进甲状腺激素受体联合蛋白TRAP220与甾体受体的共活化物SRC的生物合成；随后，AF-2区域又与SRC的肽序列LxxLL 结合，所得雄激素受体共活化物复合物在辅助因子的作用下诱导靶基因转录，从而促进正常细胞的生存和癌细胞的增殖。雄激素受体拮抗剂通过直接作用于雄激素受体上的LBD上的受体-配体结合区域起到抑制雄激素受体活性，从而抑制前列腺癌细胞增殖的作用。传统的雄激素受体拮抗剂与受体结合后，诱导螺旋12无法正确易位形成AF-2区域，此时，雄激素受体形成二聚体进入细胞核后虽仍可与AREs微弱结合，但无法促使共活化物SRC的生物合成，从而使阻抑物（NCoR和SMRT）含量增加，雄激素受体与阻抑物结合无法促使靶基因转录，进而抑制前列腺癌细胞生长。而新型的新型竞争性雄激素受体拮抗剂可通过显著改变螺旋12位置使AF-2区域无法与NTD肽序列FQNLF或SRC肽序列LxxLL结合，抑制雄激素受体二聚体化，使其无法向细胞核内转移，受体无法与靶基因结合，最终导致靶基因无法转录。 MDV3100是Medivation 公司和阿斯特拉制药公司共同研发的雄激素受体拮抗剂，其选择性更强，因此有效地避免了传统雄激素受体拮抗剂在前列腺癌后期所表现的激动活性。目前，FDA已批准其成为治疗晚期前列腺癌的有效药物，有望上市。我们以MDV3100为先导物， 根据该系列化合物的必需基团，我们保留了硫代乙酰脲环、与其直接相连的苯环、苯环上的腈基和三氟甲基，我们希望通过增加化合物的刚性，使其更好的与LBD结合，进而显著地改变H12的位置，阻止AF2区域的形成，使AR的二聚化受阻，有效的治疗去势抵抗性前列腺癌。于是我们在硫代乙酰脲环上并上一个四氢异喹啉环，得到三元环取代的化合物。其结构式与MDV3100的结构如下所示： MDV3100 LS02 因MDV3100的4位可用不同取代基修饰而不影响化合物的活性（详见研究背景部分），所以我们主要对二氢咪唑并四氢异喹啉环上与MDV3100的4位相对应的6位，7位取代基进行了构效关系的研究。根据MDV3100的合成方法，本课题组决定将目标化合物拆分为两个片段来合成：4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈与取代的1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸环合得到目标化合物。然后将两个片段进行环合，得到目标化合物。反应式如下： 四氢异喹啉-3-羧酸的衍生物合成路线如下： 开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字） 前列腺癌是威胁中老年男性健康的常见肿瘤，在美国成年男性人群中，前列腺癌是引起其死亡的第二大原因，欧洲前列腺癌的发病率与美国相似。尽管中国前列腺癌的发病率低于西方国家，但是呈上升趋势，以上海为例，前列腺癌每年新发病例数由 1984-1989 年的 1.833 人 /10 万人口上升至2005年的9.59 人/10 万人口。研究证实，前列腺癌的发生，发展与雄激素密切相关，雄激素受体反应性前列腺癌抗原（PSA） 蛋白是诊断前列腺癌的重要指标。目前，治疗前列腺癌的药物种类很多，根据各种药物作用机制和不良反应的差异，在临床工作中，常常并不是只用某一种药物，而是根据患者的病情联合用药，以达到更好的治疗效果。对于激素依赖性前列腺癌，目前已经取得了较好的治疗效果，但是对于去势抵抗性前列腺癌，还没有有效的治疗药物。如比卡鲁胺，氟他胺等对于早期前列腺癌的治疗效果较好，但在去势抵抗性前列腺癌治疗中表现出部分激动活性。因此对于去势抵抗性前列腺癌药物的研究是今后面临的重点和难点。前列腺癌的病因不清楚。多数为雄激素依赖型。大多数前列腺癌都是由种群不同的雄激素依赖性或非依赖性肿瘤细胞所组成，早期前列腺癌的细胞类型多以雄激素依赖性细胞为主，经手术去势或药物去势治疗之后，雄激素依赖性细胞大量凋亡，而雄激素非依赖性细胞逐渐成为主要的细胞类型[2]，从而演变为去势抵抗性前列腺癌。免疫组化分析证实大多数雄激素非依赖型前列腺癌细胞继续表达，雄激素受体和雄激素受体反应性前列腺癌抗原（PSA） 蛋白，说明雄激素受体信号途径保持完整，而雄激素受体调节可能发生改变。雄激素受体通路与前列腺细胞发育和前列腺癌发生密切相关。雄激素受体由氮末端转录活性控制区域（NTD）、DNA连接区域（DBD）和碳末端配位连接区域（LBD）组成，其中，DBD和LBD由一个较短的铰链相连，铰链中包含核定位信号区域（NLS），其中LBD由11个alpha;螺旋和2个beta;转角构成其蛋白质空间构象。处于基态的雄激素受体位于细胞质中并与hsp90伴侣蛋白结合，二氢睾酮（DHT）与雄激素受体结合后使其构象发生改变，雄激素受体随之与hsp90蛋白分离，LBD的组成片段螺旋12易位与螺旋3、4、5形成一个疏水区域AF-2，该区域与NTD末端肽序列FQNLF结合后使雄激素受体环化并形成活化的二聚体结构；二聚体进入细胞核与靶基因的雄激素响应原件（AREs）结合，促进甲状腺激素受体联合蛋白TRAP220与甾体受体的共活化物SRC的生物合成；随后，AF-2区域又与SRC的肽序列LxxLL 结合，所得雄激素受体共活化物复合物在辅助因子的作用下诱导靶基因转录，从而促进正常细胞的生存和癌细胞的增殖。雄激素受体拮抗剂通过直接作用于雄激素受体上的LBD上的受体-配体结合区域起到抑制雄激素受体活性，从而抑制前列腺癌细胞增殖的作用。传统的雄激素受体拮抗剂与受体结合后，诱导螺旋12无法正确易位形成AF-2区域，此时，雄激素受体形成二聚体进入细胞核后虽仍可与AREs微弱结合，但无法促使共活化物SRC的生物合成，从而使阻抑物（NCoR和SMRT）含量增加，雄激素受体与阻抑物结合无法促使靶基因转录，进而抑制前列腺癌细胞生长。而新型的新型竞争性雄激素受体拮抗剂可通过显著改变螺旋12位置使AF-2区域无法与NTD肽序列FQNLF或SRC肽序列LxxLL结合，抑制雄激素受体二聚体化，使其无法向细胞核内转移，受体无法与靶基因结合，最终导致靶基因无法转录。 MDV3100是Medivation 公司和阿斯特拉制药公司共同研发的雄激素受体拮抗剂，其选择性更强，因此有效地避免了传统雄激素受体拮抗剂在前列腺癌后期所表现的激动活性。目前，FDA已批准其成为治疗晚期前列腺癌的有效药物，有望上市。我们以MDV3100为先导物， 根据该系列化合物的必需基团，我们保留了硫代乙酰脲环、与其直接相连的苯环、苯环上的腈基和三氟甲基，我们希望通过增加化合物的刚性，使其更好的与LBD结合，进而显著地改变H12的位置，阻止AF2区域的形成，使AR的二聚化受阻，有效的治疗去势抵抗性前列腺癌。于是我们在硫代乙酰脲环上并上一个四氢异喹啉环，得到三元环取代的化合物。其结构式与MDV3100的结构如下所示： MDV3100 LS02 因MDV3100的4位可用不同取代基修饰而不影响化合物的活性（详见研究背景部分），所以我们主要对二氢咪唑并四氢异喹啉环上与MDV3100的4位相对应的6位，7位取代基进行了构效关系的研究。根据MDV3100的合成方法，本课题组决定将目标化合物拆分为两个片段来合成：4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈与取代的1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸环合得到目标化合物。然后将两个片段进行环合，得到目标化合物。反应式如下： 四氢异喹啉-3-羧酸的衍生物
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