新型双靶点抗乳腺癌药物的设计、合成和生物活性研究文献综述

 2023-01-12 17:21:09

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

乳腺癌是当今世界导致女性死亡最多的癌症之一。据世界卫生组织（WHO）估计，每年约有120万人被诊断患有乳腺癌，而死于这种疾病的女性每年超过50万。在欧洲、北美占女性恶性肿瘤发病的第一、二位，在我国，乳腺癌的发病率也在逐年上升。

雌激素对于女性的正常发育和维持生理周期至关重要。它是维持各种神经内分泌功能和正常组织的生长发育所必需的。同时，雌激素也与多种常见的女性疾病，如子宫内膜异位症、子宫内膜癌、卵巢癌，尤其是乳腺癌的病理过程有着密切的联系。目前乳腺癌的发病原因还不清楚，但是雌激素与乳腺癌的发生和发展的关系不容忽视。研究发现，内源性和外源性的雌激素都会刺激乳腺上皮细胞的增生，最后导致乳腺癌的发生[1]。雌激素信号通路中的一个重要蛋白是雌激素受体(estrogen receptor ,ER) ，ER 是甾体激素受体，属于转录因子核受体超家族成员，是一类能与DNA应答元件结合的配体依赖的转录调控因子。雌激素在体内通过ER的介导而发挥其生理作用，雌激素与ER结合，会诱导一系列级联反应，导致雌激素应答基因转录，刺激肿瘤细胞增殖。研究表明大约有70%的乳腺癌是ER阳性的。因此阻断雌激素在乳腺肿瘤组织中与雌激素受体的结合是一种重要的乳腺癌内分泌治疗手段。

选择性雌激素受体调节剂（Selective estrogen receptor modulators, SERMs）是一类结构各异的化合物，作为配体与雌二醇（E2）竞争性结合ER，阻断雌激素与ER的结合。依据靶组织和激素内环境的不同，SERMs具有组织选择性，在骨骼、中枢神经系统和心血管系统表现为ER激动作用，而对子宫和乳腺组织表现为ER拮抗作用，因而是内分泌治疗乳腺癌的重要药物类型。迄今为止，已上市的药物包含tamoxifen，raloxifene和lasoxifene等不足十个品种。第一代SERMs 代表药tamoxifen自1977年被FDA批准用于治疗乳腺癌以来，已成为临床上辅助治疗及预防绝经前和绝经后妇女ER阳性乳腺癌的首选药物。但tamoxifen有严重副作用：刺激子宫内膜增生，引发子宫内膜癌，而且易产生耐药性[2]，这也是现有SERMs药物主要面临的问题。第二代和第三代代表药物对骨组织ER激动剂活性和选择性更好，主要用于治疗绝经后骨质疏松；目前，第四代SERM阿考比芬（Acolbifene）正处于治疗ER( )乳腺癌的III期临床研究阶段，其对ERalpha;的亲合性及抗ER( )乳腺癌活性优于tamoxifen[3,4]。

图1 Structure of some SERMs

血管生成(angiogenesis) 在乳腺癌的发生发展中起着极其重要的作用，Folkman早先发现无新生血管的肿瘤组织只能长到2～3 mm 直径以内；此外，血管生成对肿瘤的侵袭和转移也至关重要。血管生成相关因子作为提示乳腺癌的预后因素和针对其研制特异性抗血管生成剂来治疗乳腺癌日益成为近年来乳腺癌研究的热点。

VEGF（vascular endothelial growth factor，血管内皮生长因子）是肿瘤血管生成的关键性促血管生成因子，属于生长因子家族。VEGF是通过其特异性的膜受体来介导实现生物学效应的。迄今已发现了VEGF的三种受体，包括VEGFR-1（Flt-1），VEGFR-2 (Flk-1/KDR), VEGFR-3（Flt-4），它们本质上都是受体酪氨酸蛋白激酶（RTKs）。VEGF能与特异性高表达在新生血管内皮细胞表面的VEGFR结合，使VEGFR构象改变并发生二聚化，激活受体酪氨酸蛋白激酶，启动信号传导通路。其中丝裂源活化蛋白激酶（MAPK）通路，Ras/Raf/MEK/ERK，是导致血管生成的一条重要亚通路。以VEGF和VEGFR信号通路为靶点的酪氨酸激酶抑制剂（RTKIs）已成为肿瘤治疗的有效途径。近年来，VEGF/VEGFR的研究已取得了很大的进展，很多有潜力的活性化合物已被证实。到目前为止，已有七种成功上市（其中5个用于治疗肿瘤，2个用于治疗湿性老年黄斑变性疾病），并有数十种处于各种临床研究中。

图2 RTKIs in the market（Not all）

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