肝癌发生发展机制及药物干预文献综述

 2022-12-30 15:19:06

课题性质：基础研究

课题意义：

肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）是典型的富血管恶性肿瘤,血管新生化与其生长、浸润、转移、分期及预后有着密切联系[1]。原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,具有早期诊断难,治疗手段少,病程进展快,病死率高等特点,被称为癌中之王,给全社会带来了沉重的疾病负担和巨大的经济损失[2]。虽然临床上高风险人群监测项目已广泛应用，但大部分病人初次诊断时就已进入中晚期且多伴严重肝硬化和肝功能异常。临床有效治疗手段如肝移植、肝切除术及射频消融术通常仅可应用于不到30%的患者，这些治疗形式在临床上的应用受很多因素的限制，即便是成功实施手术切除的早期病人,术后复发率也很高,严重影响患者的生存和总体治疗效果[2]-[3]。肝癌已经成为威胁人类健康，尤其是中国民众健康的重要因素之一，因此阐明各种损伤因素引发肝癌的具体机制及开发相应的预防或治疗手段具有十分重要的意义。

本课题旨在探索肝癌的发生发展机制及论证蜂毒素可能对肝癌产生治疗效果，为肝癌治疗提供新思路。

研究背景：

蜂毒是工蜂毒腺和副腺分泌出的具有芳香气味的淡黄色透明毒液，具有多种药理学和生物学活性的复杂混合物[4]。在蜂毒的众多成分中，以蜂毒素的含量最高，约占蜂毒干重的50%，其具有很高的生物活性。蜂毒素是由26个氨基酸组成的一种线性肽，其相对分子量为2849，氨基酸的排列顺序为：甘-异亮-甘-丙-缬-亮-赖-缬-亮-苏-苏-甘-亮-脯-丙-亮-异亮-丝-色-异亮-赖-精-赖-精-谷-谷[5]。近年来,随着蜂毒分离、提取 、纯化技术的不断提高,对蜂毒素的功能及作用机制的研究也日益广泛。有研究表明,蜂毒素可以通过多种途径影响细胞的信号传导系统 ,诱导细胞凋亡,并具有抗菌、抗病毒及抗肿瘤等广泛的生物学效应[6]。

纯化得到的蜂毒素是一个由26个氨基酸残基组成的碱性多肽，分子式为C131H229N39O31，相对分子质量为2846.5。其N端和C端分别具有疏水和亲水基团，具有典型的两性分子结构，具有很好的水溶性，能够和细胞膜上的磷脂相互作用，是Ca2 －ATP酶的抑制剂，促进钙离子内流，可以抑制H ，K －ATP酶、Na ，K －ATP酶、GTP结合蛋白的内在活性，导致细胞死亡[7]。

蜂毒素抑制肝癌的可能机制：

1. 诱导肝癌细胞凋亡和细胞周期阻滞

肿瘤重要特性之一就是恶性增殖，其细胞增殖能力明显高于正常细胞，因此其膜电位比正常细胞高，蜂毒素作为一种两性溶解肽，对膜电位高的细胞有选择性的杀伤作用，有研究证明蜂毒素可以选择性抑制肺癌细胞活性而不损伤正常细胞[7]。

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