开题报告
1. 研究背景
吲哚和喹啉环系都是普遍存在于多种具有生物活性的天然产物和药物中的杂环结构，由吲哚和四氢喹啉骈合形成的5,6-二氢-4H-吡咯并[321,ij]喹啉（以下简称吡咯并喹啉）以及它的还原和氧化产物近来也在药物化学、农业化学和材料科学中获得关注。例如，6是一种具有抗惊厥作用的分子；7是一种治疗II型糖尿病的NAD-依赖性去乙酰化酶Sirtuin-1的激动剂；8是治疗癫痫的5-HT2c受体的选择性激动剂；lilolidone是一种治疗稻瘟病的杀菌剂；KC 11404是一种治疗哮喘的潜在分子，对组胺和血小板活化因子有强烈的拮抗作用，并对5-脂氧合酶有强烈的抑制作用；Conoideoxime A是一种从粉虱病原真菌培养物中分离出的具有革兰氏阳性菌抗菌活性的抗生素；PHA-529311是一种疱疹病毒DNA聚合酶抑制剂。
尽管如此，吡咯并喹啉的母环结构的合成方法相对有限，尤其对映选择性的合成方法更少。我们在下面给出一些文献报道的合成对映选择性的吡咯并喹啉母环或合成无立体因素的吡咯并喹啉母环的系统性研究，并进行简要介绍。2012年，France等人报道了在In(III) 金属催化下通过Friedel-Crafts反应合成C-3位是羰基、C-4位手性甲酯基取代并在C-5位手性芳基或杂芳基取代的吡咯并喹啉。2015年，Greck等人报道了在脯氨酸类催化下经历亚胺-烯胺活化，合成C-3位手性芳基或杂芳基取代、C-4位醛基取代、C-4,5不饱和的吡咯并喹啉。2016年，Rodriguez等人报道了在非对映选择性酸HBF4催化下通过[4 2]杂环化反应合成C-3,5同面取代的吡咯并喹啉。2018年，Biju等人报道了在氧化的N-杂环卡宾催化条件下经历氮杂Michael/Michael/内酯化反应序列合成C-3位烷基取代、C4,5骈合内酯环的吡咯并喹啉。同年，Park等人报道了三氟甲磺酸介导的6-endo-dig环化反应合成无立体因素的吡咯并喹啉。我们期望开发的方法能在吡咯并喹啉的C-4位无基团取代的同时C-5位手性芳基取代，随后在还原反应中为C-3位引入手性，而目前缺少简单可行的文献报道的可以达成。
DOI（按年份递增）：10.1039/c2cc34650h；10.1002/adsc.201500629；10.1002/adsc.201600154；10.1021/acs.orglett.8b02820；10.1002/adsc.201801506。
2. 方案设计
底物合成
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1合成2的反应实例 |
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R |
试剂 |
反应条件概要 |
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-Me |
Ph3P=CHCOMe |
PhMe, rt; 3h 100℃ |
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-Me |
Ph3P=CHCOMe |
THF, 3h reflux |
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-OMe |
Ph3P=CHCOOMe |
Benzene (yield 88 %) |
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-OMe |
Ph3P=CHCOOMe |
1: CH2Cl2, overnight rt; 2: H2O |
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-OMe |
(OMe)2POCH2COOMe |
NaH, (CH2OMe)2, details omit(y 92%) |
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-OEt |
(OEt)2POCH2COOEt |
1: NaH, THF, 0℃-gt;rt 2h-gt;0℃; 2: 0℃-gt;rt 2h-gt;78℃ 14h-gt;5℃; 3: NH4Cl, H2O, 5℃ (y 68%) |
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omit |
24764-66-7 |
1: MeOH, 0.5 h, 0℃ 2: KOH, H2O, 0℃-gt;rt 24 h (y 72%) |
|
omit |
393921-62-4 |
KOH, H2O, MeOH, 0℃, 48 h rt (y 60%) |
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1的类似物合成2的类似物的反应实例 |
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R |
试剂 |
反应条件概要 |
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-s-Bu |
Ph3P=CHCO-s-Bu |
MeCN, 12 h reflux (y 87%) |
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-cyclopropyl |
Ph3P=CHCOCH(CH2)2 |
MeCN, overnight reflux (y 83%) |
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-OEt |
(OEt)2POCH2COOEt |
1: NaH, THF, 0.5 h 0℃; 2: THF, 16 h 0℃; 3: H2O (y 93%) |
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-NEt2 |
(OEt)2POCH2CONEt2 |
1: NaH, DMF; 2: DMF, details omit (y 98%) |
分步反应
部分文献报道了吲哚C-2位-不饱和酮取代的情况下Rh催化芳基硼酸参与Michael加成反应，并一定条件下发生和N-1位环合，或可对本实验反应条件的筛选提供一定参考。DOI：10.1021/acs.orglett.6b03585
协同催化反应
还原反应
开题报告
1. 研究背景
吲哚和喹啉环系都是普遍存在于多种具有生物活性的天然产物和药物中的杂环结构，由吲哚和四氢喹啉骈合形成的5,6-二氢-4H-吡咯并[321,ij]喹啉（以下简称吡咯并喹啉）以及它的还原和氧化产物近来也在药物化学、农业化学和材料科学中获得关注。例如，6是一种具有抗惊厥作用的分子；7是一种治疗II型糖尿病的NAD-依赖性去乙酰化酶Sirtuin-1的激动剂；8是治疗癫痫的5-HT2c受体的选择性激动剂；lilolidone是一种治疗稻瘟病的杀菌剂；KC 11404是一种治疗哮喘的潜在分子，对组胺和血小板活化因子有强烈的拮抗作用，并对5-脂氧合酶有强烈的抑制作用；Conoideoxime A是一种从粉虱病原真菌培养物中分离出的具有革兰氏阳性菌抗菌活性的抗生素；PHA-529311是一种疱疹病毒DNA聚合酶抑制剂。
尽管如此，吡咯并喹啉的母环结构的合成方法相对有限，尤其对映选择性的合成方法更少。我们在下面给出一些文献报道的合成对映选择性的吡咯并喹啉母环或合成无立体因素的吡咯并喹啉母环的系统性研究，并进行简要介绍。2012年，France等人报道了在In(III) 金属催化下通过Friedel-Crafts反应合成C-3位是羰基、C-4位手性甲酯基取代并在C-5位手性芳基或杂芳基取代的吡咯并喹啉。2015年，Greck等人报道了在脯氨酸类催化下经历亚胺-烯胺活化，合成C-3位手性芳基或杂芳基取代、C-4位醛基取代、C-4,5不饱和的吡咯并喹啉。2016年，Rodriguez等人报道了在非对映选择性酸HBF4催化下通过[4 2]杂环化反应合成C-3,5同面取代的吡咯并喹啉。2018年，Biju等人报道了在氧化的N-杂环卡宾催化条件下经历氮杂Michael/Michael/内酯化反应序列合成C-3位烷基取代、C4,5骈合内酯环的吡咯并喹啉。同年，Park等人报道了三氟甲磺酸介导的6-endo-dig环化反应合成无立体因素的吡咯并喹啉。我们期望开发的方法能在吡咯并喹啉的C-4位无基团取代的同时C-5位手性芳基取代，随后在还原反应中为C-3位引入手性，而目前缺少简单可行的文献报道的可以达成。
DOI（按年份递增）：10.1039/c2cc34650h；10.1002/adsc.201500629；10.1002/adsc.201600154；10.1021/acs.orglett.8b02820；10.1002/adsc.201801506。
2. 方案设计
底物合成
