开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究问题
仿制药是与原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。美国 1984 年出台 Hatch-Waxman 法案明确规定了允许企业通过“简化新药上市申请”(ANDA) 通道，申请与已上市参比制剂具有相同活性成分、相同剂量、相同剂型、相同给药途径的仿制药上市。我国在医药工业“十三五”计划也指出了实现200个以上化学仿制药在发达国家上市的目标，目前我国的医药产业依然是以发展仿制药为主。随着一致性评价相关政策的出台，对仿制药开发的要求与美国相似[[1]]，在参比选择、药学研究以及临床试验等方面与 ANDA 申报有很多相同之处，为中美双报提供了可能。发展仿制药不仅可以在控制药品费用的前提下提高药品的可及性，对于企业来说，还能降低研发成本，以促进企业良性发展。制剂国际化也正成为我国制药企业国际化的必由之路。以华海药业为首的国内制药企业，已经有数十个仿制药ANDA获FDA批准在美国上市。因此了解美国最新的仿制药注册管理体系对促进我国企业研制生产的仿制药品顺利走进美国市场，从而实现制剂国际化战略具有重要意义。同时随着我国仿制药上市要求愈发严格，熟悉国内仿制药上市的法律法规和申报流程对企业的重要性也日趋增长。本文将对中美仿制药申报的法规和技术要求进行梳理，并对二者进行对比研究，分析中美ANDA申报的异同，为中美双报提供法规指导和技术指引，为产品开发与注册申报提供支持。
- 研究背景和意义
20世纪80年代，美国开始系统地建立仿制药上市审批与管理制度。30 年过去，美国仿制药产业在规范中得以长足发展。根据IMS的数据统计，目前仿制药已占美国处方量市场份额的 88%[[2]]。美国仿制药的发展离不开其稳定的制度结构，连贯的审批程序和科学的技术标准三方面。通过Hatch-Waxman法案确定仿制药法律地位，FDA对仿制药实施“一报一批”的全生命周期审评，设置“橙皮书”与首仿药制度确定参比制剂与专利链接，通过GDUFA（《仿制药使用者付费法案》）[[3]]，鼓励仿制药研发。并发布36个与仿制药相关的指导原则，提出生物等效性、生物等效豁免、质量源于设计等理念，进一步规范和提高仿制药研发水平。美国完善的仿制药审评与监管体系以及几十年的实践经验，使之成为仿制药产业最发达的国家。
中国依旧是仿制药大国，虽然近几年国家层面一直鼓励创新药的发展，且仿制药申报存在有药品重复、低水平申报多等问题，结合我国医药产业发展情况分析，我国用于国民基本健康需求的药品80%以上依赖仿制，医药市场价值在 2020年将达到10万亿元，成为全球仅次于美国的第二大医药生产国，且仿制药占比还将继续保持较高水平[[4]]。因此对于企业来说，中国市场是不能轻易放弃的。2015年5月开始，国务院与原CFDA针对仿制药申报作出一系列政策。原CFDA于2015年5月发布药品、医疗器械产品注册收费标准，提高仿制药注册申报的门槛。《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》要求提高试验数据的真实性与完整性。《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》着力于加快仿制药审评速度。《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》、《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南》等文件的出台，使一致性评价成为了仿制药企业关注的焦点[[5]]。2018年11月，4 7城市集中带量采购文件公布，仿制药只有通过一致性评价才能够进入采购名单，一致性评价无疑成为新时期内仿制药能够进入市场的敲门砖。面对变化迅速、要求愈发严格仿制药上市政策，企业同样需要对中国的仿制药上市申报重新梳理，才能紧跟新时期仿制药发展的节奏，保证企业发展。
本文旨在梳理分析中美两国ANDA申报的最新法律规定与技术要求，寻找二者的异同点，使企业开展中美双通道申报成为可能，对于提高企业自身竞争力、促进制剂水平提高有重大意义。
- 文献综述
- 美国仿制药申报情况与相关政策法规
周若婧、尹婷[[6]]学者对美国现行的一致性评价的操作流程、质量标准、法规政策体系进行了梳理，对各个环节进行简单的说明介绍。麦丽谊[[7]]阐述了美国仿制药申请人资质，提出美国执行许可持有人制度，并提出FDA 采用的是“一报一批”全生命周期审评制度，列举了ANDA申报所需要提交的材料，申请的内容与格式。同时也提出了GDUFA法案提高仿制药审批效率根据 GDUFA，产业界同意每年向 FDA 支付大约3亿美元，连续支付5年，用于仿制药审批和 GMP检查所需的人手增加和组织重构，从而减少已申报的ANDA积压，缩短ANDA审批周期。雷继峰[[8]]提出Hatch-Waxman 法案赋予仿制药明确定位，建立橙皮书明确已批准上市的新药和仿制药信息，指定参比制剂和参比制剂的药品持有者。明确首仿药物的概念，并且指出美国从制度设计上就鼓励仿制药与原研药进行竞争。同时提出了FDA通过GDUFA法案有效解决仿制药审评积压，同时展示了连贯的审评程序：遵循仿制药研发规律，实行一报一批审评程序、原料药和新辅料实行DMF申报，实现关联审评、实施立卷审查，保证实质性审评的可评价性、加强审评过程的沟通，提高审评效率、实施批准前检查，确认药品的生产与控制、建立基于风险的变更管理，鼓励持续改进。张宁，平其能[[9]]学者对美国仿制药管理法规的变革进行了梳理，表明FDA如何为仿制药的发展营造公平的竞争环境和注册环境。在仿制药技术评价体系中，对生物等效性、生物等效豁免、质量源于设计三个理念进行介绍，并分析了FDA发布仿制药指导原则的作用。
宋金露[[10]]则完整地展示了美国仿制药注册审批的机构设置，负责药物审评的是药物审评和研究中心，负责仿制药审评的是中心下属的仿制药部。另外仿制药注册审批管理也要执法部和药政事务办公室的参与。仿制药部由6个室组成。同时指出美国仿制药品的申报为eCTD。通用技术文件共有5个模块。并在发展历程、审评机构、审评程序、申报文件要求、法规体系五方面进行了比较。王青宇、杨悦[[11]]学者阐述了美国仿制药一致性评价相关政策，在政策背景、目标、评价方法、参与主体等方面与中国一致性评价进行比较，同时提出了美国FDA制定的《联邦法规》对生物利用度和生物等效性的要求：FDA可以要求体内或体外试验或者要求体内、体外试验都做，以测定一种药品的生物利用度或者建立特定药品的生物等效性。
陈小梦，杜娟[[12]]学者详细介绍了美国的“Bolar例外”制度，并且也分析了首仿药的专利挑战制度及180天市场独占期的规定会对仿制药企业带来什么样的影响。丁锦希、郭璇[[13]]学者对中美两国专利链接制度进行比较分析，清晰地阐明了美国仿制药注册与药品专利链接程序，提出美国的专利链接制度降低了专利侵权的发生率，有效的保障了专利权人的经济利益；同时，促进了仿制药的上市，提高了药品的可及性，实现了专利权人的经济利益与社会公共利益之间的动态平衡。
- 中国仿制药申报情况与相关政策法规
2017年度药品审评报告[[14]]中提出仿制药上市申请（ANDA）审评4152件。仿制药一致性评价申请平均审评审批用时约70个工作日，仅为法定时限的一半，说明国家在解决仿制药注册申请积压问题上面取得了一定成效。王莉莉，王树宁[[15]]学者对于中国的仿制药概念作了明确的定义，并且说明了仿制药概念的变化。张立颖，刘旭亮[[16]]对中国仿制药注册申报所需资料格式、资料内容进行综合梳理。黄晓龙[[17]]结合“关于发布化学药品新注册分类申报资料要 求(试行)的通告(2016年第80号)”的申报资料要求，对申报资料的类别、主要变化点进行介绍与探讨。陈姣姣[[18]]同样对中国仿制药申报所需要的文件资料进行说明，并对仿制药上市流程就行简要推理，认为简明的仿制药申请激励制度，数据保护制度不能起到保护关键数据的作用，专利链接仍处于一个程序性规定。丁锦希[13]、王勇涛[[19]]等学者同样认为我国医药产业目前还是处于以仿制药为主的状态，引入专利链接制度势在必行。沈威、金燕芬[[20]]学者结合近期国内出台的仿制药政策，探讨政策的变化对仿制药开发的影响。如一致性评价、仿制药的审批变为备案制、收费变化、注册类别变化等对仿制药企业带来的影响。
任连杰，马玉楠[[21]]学者对注册批次的生产规模进行了介绍，与国际通用技术指南进行比较，揭示出中国仿制药申报存在注册批次生产规模较小，很难真实反映商业生产的工艺能力和控制水平，也无法真正呈现出稳定生产状态下关键控制参数与产品质量属性的相应关系的现象。邵蓉，董心月，蒋蓉[[22]]学者从仿制药一致性评价、首仿药优先审评与数据保护、专利链接制度、构建上市药品目录集、MAH试点等方面进行说明分析，表明中国鼓励仿制药产业的发展，加快由制药大国向制药强国转变的速度。焦玮[[23]]则提出了如何通过溶出曲线以及工艺放大使仿制药与原研药质量一致。而章俊麟，何伍[[24]]则结合给药途径、用法用量、药物剂型等因素，对化学药物仿制药可豁免人体生物等效性研究的部分情形进行探讨。
