新型FLT3抑制剂的研究文献综述

 2022-12-26 15:21:21

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

新型FLT3抑制剂的研究的开题报告

摘要：FLT3 是一种在造血功能中有着重要作用的 III 型酪氨酸激酶受体。在有效的急性髓性白血病病人的身上确认 FLT3 的变异造成其基本受体活化形式的改变。这种变异，既影响例如 835 位天冬氨酸的点突变或近膜结构域序列的内部串联重复（ITD）。我们发现 FLT3 的自动抑制剂的晶体结构表现出自动抑制剂和在这一级别的完整的近膜结构域的色氨酸激酶受体的结构一致性。通过对FLT3激酶结构以及先导化合物的结构研究，对激酶抑制剂进行结构优化和改进，并设计、合成一系列相关化合物，最终进行活性测试。

课题背景：FMS 样酪氨酸激酶3( fms- like tyrosine kinase 3，FLT3) 是一种Ⅲ型受体酪氨酸激酶， 在造血细胞和淋巴细胞的增殖、分化、凋亡过程中发挥关键作用。FLT3，也是 FLK-2 或 STK-1，属于三型酪氨酸激酶家族（RTKs）这家族包含FLT3，血小板源性生长因子受体alpha;和beta;（），FMS 和 cKIT 并且被包含五种免疫球蛋白类似结构域的膜外结构域为特征，一种胞浆近膜结构域和被激酶插入结构域阻断的胞浆色氨酸激酶结构域。FLT3 的异常激活与一系列恶性血液疾病的发生发展密切相关， 如急性髓性白血病( acute myeloid leu- kemia，AML)、急性淋巴细胞白血病( acute lympho- blastic leukemia，ALL) 和慢性髓性白血病( chronic myelogenous leukemia，CML)目前已经发现了两种形式的FLT3的突变，一种是近膜结构域的14、15外显子内部串联重复( internal tandem duplication，ITD)；另一种是激酶结构域( tyrosine kinase domain,TKD)的20外显子点突变(point mutation,PM)，多位于其活化环内，最常见的是第835的天冬氨酸（Asp835）的残基突变。[1]大约三分之一的白血病的病例有FLT3-ITD或FLT3-TKD突变，导致组成型酪氨酸激酶激活。FLT3 主要在未成熟的造血细胞中表达，这对干细胞的正常功能和免疫系统十分重要。在胚胎、生殖腺、脑中亦发现 FLT3 的表达，并且这种表达在造血细胞恶性肿瘤中有着很高的表达水平，包括 70%—100%的急性髓性白血病（AML），急性淋巴细胞白血病（ALL）和慢性髓性白血病。在 41%以上的 AML 病人中，发现了 FLT3 的两种明显的变异。FLT3 在近膜结构域的内部串联重复(ITD）占 AML 中的 FLT3 活性变异的 17%-34%。MDS 中亦能偶尔检测到 FLT3-ITD。ITDs 总是被限制在筋膜结构的部分。但是，它们的长度和位置在每个病人中都不尽相同。这些重复的序列或许是用来崩解近膜区结构域的自动抑制作用，导致了 FLT3 的基本的活化。FLT3 激酶结构域的活化环上的第 835 位的 ASP 点突变导致第二种活性突变。故此，针对白血病的靶向研究治疗也就及其重要。[2] 根据抑制剂与激酶的作用模式不同，将FLT3抑制剂分为I型和II型。设计的先导化合物也是FLT3的I型抑制剂。

急性髓细胞性白血病（Acute myeloid leukemia，AML）是髓系造血干/祖细胞恶性疾病。以骨髓与外周血中原始和幼稚髓性细胞异常增生为主要特征，临床表现为贫血、出血、感染和发热、脏器浸润、代谢异常等，多数病例病情急重，预后凶险，如不及时治疗常可危及生命。本病占小儿白血病的30%。在分子生物学改变及化疗反应方面儿童AML与成人（lt;50岁）相似。婴幼儿的AML比成人易发生髓外白血病。

设计思路：通过对FLT3的结构研究与CADD的应用设计先导化合物TH1，TH1的骨架结构可以和FLT3的铰链区残基Cys694、Tyr693形成关键氢键，充当分子骨架，因此其结构保持不变。激酶抑制剂通常以苯环或吡啶环来连接母核和亲水区结构，TH1及其它化合物均以苯环为Linker，设计计划以吡啶代替苯环，通过变换氮原子在环上的位置，考察缺电子环是否对活性有利。TH1的哌啶胺结构伸向溶剂可及区，对于调节化合物的脂水分配能力有较大影响，而本类化合物可能就是因为亲水性较强而导致细胞活性不佳。因此计划考察不同的环状胺（Group A）对细胞活性的影响，寻找对细胞活性有利的基团。根据TH1与FLT3的结合模式，噻吩环靠近由Val624、Ala642、Phe691等残基形成的小型疏水口袋，但在此处引入取代基（Group B）可能会与周围残基产生不利的立体效应，因此暂时不予考虑。TH1及其它已合成化合物均以噻吩环伸向ATP结合口袋深处，其周围尚有结合空间，而且处于临床研究的化合物在此处可以是较大体积的基团；并且其周围分布有Lys644、Asp829、Asn816等极性氨基酸残基。因此该区域将引入体积更大的双环稠合的芳香杂环。一方面引入大体积基团有利于进一步提高化合物的FLT3活性，另一方面可以增强化合物的脂溶性，有助于提高其细胞活性。已合成化合物的构效关系表明，吡唑3位的酰胺连接子中，羰基可能并非必需的，因此设计了去掉羰基的化合物。研究方式：本课题拟与TH1的基础上合成相关的化合物2个，皆为吡唑氨基以酰胺为linker亲水区为N-甲基哌嗪且亲脂区为Het的含氮或氧的双环杂环结构。约经过6歩合成终产物。合成过程包含酯化反应、胺脂缩合以及吡唑环合与脂交换等反应。对终产物进行氢谱、碳谱、MS等结构确证，并且将通过各步反应的合成终产物进行活性测试，筛选出优秀的产物进行酶活性测试、体外抗肿瘤活性测试、对肿瘤细胞细胞周期影响的测定、体内抗肿瘤活性测试、初步药代动力学测试。

预期结果：

（1）期望合成1～2个细胞活性突出、选择性强的FLT3抑制剂，为深入的靶向抗AML药物开发奠定基础。

（2）总结本类FLT3抑制剂的构效关系，阐释其实现FLT3选择性的结构基础。

（3）利用分子和细胞水平的生化技术手段初步阐明代表性化合物的抗肿瘤分子作用机制。

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