开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
前列腺癌是影响男性健康的常见肿瘤之一，欧美国家的发病率比较高，我国男性前列腺癌的发病率比较低但总体成上升的趋势，故对前列腺癌的研究日趋迫切。雄性激素受体在维持前列腺的功能，促进前列腺的增长，抑制前列腺癌细胞的凋亡起着非常重要的作用。当前抗前列腺癌的药物主要作用于HBP，但由于HBP氨基酸突变以及可变剪接体的产生所引起的耐药性问题严重影响前列腺癌的治疗效果，最近，除 HBP 外，AR其他结合位点如激活功能区 1(activation function－1，AF1)、激活功能区 2(activation function－2，AF2)及结合功能区3(binding function－3，BF3)等引起了研究者的兴趣。针对这些位点陆续有相关的小分子抑制剂报道，可有效克服 HBP 氨基酸突变以及AR可变剪接体的产生引起的耐药性问题，其中部分小分子有望成为潜在的新型AR拮抗剂。
恩扎鲁胺是目前唯一上市的新型雄激素受体拮抗剂，它能抑制雄激素受体的核转移、与DNA的结合及与共调节因子的相互作用，而且没有传统型雄激素受体在治疗前列腺癌后期所表现的激动活性。我们在恩扎鲁胺的基础上进行结构优化，使其新化合物在体内活性和药代动力学性质均优于恩扎鲁胺，并进行临床研究。因此，有必要开发靶向抑制这些途径的新药。
- 要解决的问题
设计并合成一种新型的小分子药物，可以有效的克服HBP氨基酸突变以及AR可变剪切体的产生引起的耐药性问题。改善雄性激素受体拮抗剂在体内的活性和药代动力学性质。降低毒副作用。
- 可行性分析
对于已上市的三种AR拮抗剂，我们看好的是一种合成的联芳硫乙内酰脲混合制剂，是以 SAR 为先导物进行结构改造所得到的一类非甾体类药物，在 AR 过表达的情况下仍可保持雄激素拮抗剂的作用。与同期新型的新型 AR 拮抗剂恩扎鲁胺 相比，与 AR 的 LBD 的亲和力更高，临床前期的试验结果发现其有更高的治疗指数。但同时，试验表明，大剂量的抗雄激素类药物，可以通过血脑屏障，与 GABA受体微弱结合，潜在性的引发癫痫。AR突变体 F876L，这种突变体可促使 AR 抑制剂从雄激素拮抗剂转变为激动剂。因此，有必要设计一种新的化合物，在保持其临床治疗指数的基础上，改进其引发癫痫和转化为激动剂的不足。
总结雄激素受体拮抗剂的共同特征我们可以发现：拮抗剂中包含一个腈基和三氟甲基取代的苯环结构与DHT中含羰基的六元环相对应（红色方框）；拮抗剂中包含一个含有羰基的中间连接母核，可以是琥珀酰亚胺环或硫代乙内酰脲环，与DHT含羟基的五元环对应（蓝色方框）；拮抗剂中含有一个末端连接部分，该部分可以是吸电子基取代的苯环或者饱和脂肪链（黄色方框）
- 研究方法和内容
根据雄性激素受体拮抗剂的结构特征，设计并合成出来2-3个全新的未经文献报道的目标化合物，经核磁共振氢谱 (1H-NMR)、核磁共振碳谱 (13C-NMR)、高分辨质谱 (HRMS)、红外光谱 (IR) 等确证其结构。并进行后期的细胞学实验，来检测其药理活性。
中间体：4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈的合成
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