研究背景
近年来，以心梗、脑梗为代表的血栓病的发病率在全球范围内呈快速上升趋势，血栓栓塞性疾病已成为威胁人类生命健康的主要疾病。血栓可分成三大类：静脉血栓，动脉血栓以及微循环血栓。其中静脉血栓（venous thrombosis）是指在血液高凝状态或者血管内膜损伤条件下以及静脉血流迟缓时，静脉发生急性非化脓性炎症，并继发血栓形成的疾病。绝大多数静脉血栓形成发生在盆腔及下肢的深静脉。多见于手术或者产后、创伤以及骨折。血栓形成早期易于脱落，可造成大片肺梗塞，常是猝死原因之一。因此，早期应选用链激酶或尿激酶溶栓治疗，继用肝素或香豆素类药物抗凝治疗，防止血栓再形成及蔓延。
静脉血栓的防治方法主要是采用抗凝治疗,,可以使用普通肝素,低分子肝素,维生素K 拮抗剂等,疗效良好但是使用不便。近来利伐沙班作为一种新型口服抗凝药收到广泛的关注。
利伐沙班是一种 Xa 因子直接抑制剂，它对游离和结合 Xa 因子都有着高度选择性和竞争性的抑制作用。另一方面，通过临床试验表明利伐沙班的药学参数和药代动力学较少和其它药物发生相互作用，并且它很少受到给药者年龄，性别等因素的影响，是一种优秀的口服抗血栓新药。关于利伐沙班的合成工艺，也越来越被人们所关注。
利伐沙班构效关系
上图为利伐沙班分子与人体 Fxa 经过 X 射线晶体衍射的结构图，图中的虚线表示利伐
沙班与 Gly219 作用的两个氢键。
两个氢键中，较弱的，是氯噻吩甲酰胺的 NH，另外一个较强的，是恶唑烷酮环上的羰氧基形成的，通过这两个氢键的结合，（S）-恶唑烷酮变成了 L 构型，正好与 Fxa 结合。L 构型的恶唑烷酮环是与 S1 和 S4 两个亚结构进行结合的中心模板，相当于一个人造 Fxa 直接抑制剂。
从上图可以看出，芳环与恶唑烷酮环处于一个平面，2-位芳基的取代将导致两环的扭曲而降低结合力。Fxa 的 S4 口袋是一个由芳环 Phe174,Tyr99 以及 Trp215 组成的狭窄的疏水槽，利伐沙班的非极性芳环与 Trp215 对接的吗啉酮部分嵌在 Phe174 和 Tyr99 之间。吗啉酮上的羰基会影响吗啉酮环的平面性，并会使吗啉酮环与芳环呈现垂直排列状态。
利伐沙班与 Fxa 的 S1 口袋发生作用的重要部分是氯噻吩结构片段部分。氯原子与 S1口袋底部的芳环 Tyr228 结合。这种氯-Tyr228 的结合起着举足轻重的作用。这样一来，许多基础基团与 Xa 结合作用，已经变得不再重要。这些基团往往被设计成精氨酸类似物，它们通过与 ASP189 结合从而使得有效性较高，但是它们一般对口服生物利用度起着至关重要的作用。所以利伐沙班的效能和口服生物利用度在氯-Tyr228 的相互作用下变得都较高。因此吗啉酮的衍生物利伐沙班抑制 Fxa 的活性是超纳摩尔的，它在 5-氯噻吩甲酰胺结构片段部分有严格的构效关系。利伐沙班对 Fxa 的选择性超过对其它同类物质选择性的 10000 倍。
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