苯并呋喃和苯并噻吩的碳氢键官能化文献综述

 2022-12-03 03:12
  1. 课题背景

杂环化合物【1】是有机化合物中一类庞大的化合物，广泛存在于生物碱、抗生素等具有生物活性的分子中，同时也是许多药物分子的重要骨架结构，分子中含有O、N和S的杂环化合物，例如苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吲哚等及其衍生物广泛存在于自然界以及活化分子中，具有特殊的药理活性，在生物体内常常有非常重要的作用。其中苯并呋喃类化合物是一种常见的重要杂环化合物，许多苯并呋喃衍生物已经被证实具备药用价值。苯并呋喃衍生物及其类似物广泛存在于多种具有生物活性的天然产物及药物分子中，其生物活性主要包括抗真菌活性、抗炎活性、抗肿瘤活性、抗氧化活性、抗内风湿活性、钙阻聚活性、抗血小板活性以及激发植物发育等【2】。很多含有苯并呋喃环的化合物具有抗HIV、抗肿瘤、抗真菌和延缓心血管老化的活性，对治疗各种疾病具有显著的疗效。最近几年除了医药领域，苯并呋喃衍生物还应用在了其他领域，例如作为蓝光发光材料，官能化的单或二苯并呋喃类化合物及其相应的衍生物可以应用在有机发光二极管中【3】。因此，苯并呋喃类化合物从发现至今，引起广大科研工作者的关注。随着广大研究者的研究，在苯并呋喃的各个取代位置引入不同的官能团，组成一系列具有实用价值的衍生物，被不断开发并应用在医药领域，对于疾病的医治与人类的发展具有重要的意义。苯并呋喃类化合物药物具有价格便宜、治疗效果好、见效快等优点，但是从天然产物中提取分离出来的苯并呋喃衍生物的数量与产量是有限的。因此，可以通过有机化学合成方法进行苯并呋喃类化合物的制备，提高其数量与产量，并可根据人类的需求进行结构改造。在有机合成方法中如何将碳氢键直接转化成碳碳键或碳杂键一直都是研究者们最关注的方向之一。最近几年，在催化化学的不断发展中，一些新型催化剂在有机合成中得到广泛应用，其中过渡金属催化C-H键活化是近年来有机化学中发展最快的领域之一，已经广泛应用在农药、医药以及具有生物活性的天然物质的合成中[4]，苯并呋喃和苯并噻吩的衍生物合成工艺在此基础上也在不断的发展中。查阅大量的文献资料总结可得，主要有下列两种合成思路：

  1. 通过偶合和环化串联反应合成杂环类衍生物：通过偶合与环化串联反应直接合成杂环化合物的衍生物[19]是指在金属催化剂或非金属催化剂等外界作用下，发生偶联与关环的串联反应，构建杂环直接得到杂环化合物的衍生物。这种串联反应直接合成杂环化合物衍生物，能最大限度地将原料转化为目标产物，避免中间体分离造成的资源浪费，体现原子经济性、合成效率的有效性和环境友好性。在评估合成路线效率时原子经济性、步骤经济性和氧化还原经济性常作为标准。因此通过此串联反应直接合成杂环化合物衍生物的工作一直受到有机合成研究者的高度关注。
  2. 杂环化合物的C-H键官能化： 杂环化合物的碳氢键官能团化合成其衍生物是指先在所需位点引入活化基团然后接上相应的官能团合成衍生物，常用的活化基团有卤素、硼酸、硼酯等。
  3. 要解决的问题

杂环化合物的官能团化得到的衍生物可以提高一定的生物活性或者减小副作用，再通过临床的进一步筛选可以得到符合人类需求的化合物，通过结构改造可以得到某些天然产物中可能不存在或难以提取出来的化合物，丰富化合物的同时还可能得到具有更好的生物活性的衍生物。由于苯并呋喃衍生物，尤其是含有多个取代基团的化合物合成路线长，反应条件比较苛刻，因此，我们有必要对苯并呋喃类化合物的合成方法进行研究探讨，选择最优路线，本次课题我们主要是对其路线和催化剂选择的优化。有机化学合成法制备杂环化合物衍生物，选择催化剂时综合考虑选择性、效率、经济性、绿色可持续等各种因素，可以提高原子利用率，达到降低成本减少污染的目的。

  1. 可行性分析

本次实验为苯并呋喃的2位官能化，首先需要将其2位活化，在丁基锂的催化下硼酸三异丙酯即可将其活化【5】，即可在2位引入官能团得到需要的目标产物苯并呋喃的衍生物【6】。将二甲氧基苯酚的2位卤代，再将酚羟基用苄基保护，与2位活化的苯并呋喃在三苯基膦的催化下即可实现苯并呋喃的2位官能化【7】。

Conditions and reagent：

  1. і)Lin-Bn,THF,-78°C,іі) B(OCH(CH3)2)3,-78°C,r.t;
  2. I2,H2O2,H2O,r.t.,1h;
  3. BnBr,K2CO3,DMF,r.t.,1h;
  4. Pd(OAc)2,Na2CO3,Acetone:Water6:7;
  5. Pd-C/H2 or BCl3,0°C
  6. 研究方法与内容

基于对各种催化剂的催化活性比较，最终确定选用丁基锂作为本次苯并呋喃衍生物碳氢键活化的催化剂，丁基锂作为一种强碱催化剂用于反应时具有反应副产品较少，反应产物较纯净，反应进行得较完全，反应副产品易于分离除去，可制成不同浓度的碳氢化合物溶液，操作使用方便，成本较低等优点。本次课题的实验路线如下：

1、苯并呋喃2位的活化:

将正丁基锂缓慢加入到-78°C的苯并呋喃的无水THF溶液中，-78°C下搅拌1h后缓慢加入硼酸三异丙酯，-78°C下继续搅拌30min后移至室温反应30min。TLC监测反应，反应结束后，加入2M的稀盐酸和适量的水，用EA萃取3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得产品。

2、3,5-二甲氧基苯酚的2位碘取代：

将3,5-二甲氧基苯酚（直接称取）加30% H2O2，溶于去离子水中，室温搅拌1h至溶液澄清。TLC监测反应，反应结束后，DCM萃取3次，5% Na2S2O3洗1次，水洗1次，无水硫酸钠干燥；过滤得滤液，浓缩并经快速柱层析（PE:EA=10:1）得橙黄色粉末，即为2-碘-3,5-二甲氧基苯酚。

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