新型胸腺肽的抗肿瘤活性研究
1背景介绍
1.1 癌症免疫疗法
癌症在全球范围内都是导致死亡的主要原因。随着人口的增加、不良生活方式的愈加普遍，将使得癌症的发病率和死亡率逐渐增加[1]。在癌症免疫疗法中，药物被用于直接或间接激活机体的免疫系统，与放化疗和直接杀伤癌细胞等传统癌症治疗模式相比，这种调节宿主自然杀伤机制的治疗方法使得药物的脱靶效应降低[2]。因此，免疫疗法是一种相较于传统疗法更有应用前景的治疗策略。
1.2胸腺肽alpha;1
胸腺肽alpha;1（Thymosin alpha1, Talpha;1），一种由28个氨基酸组成的、N端乙酰化的酸性肽，其分子量为3108。胸腺肽是一种高度保守的肽，广泛存在于如脾脏、淋巴结的淋巴组织，及肺、肾脏、脑等非淋巴组织中，但主要存在于胸腺中，特别是胸腺上皮细胞中[3]。胸腺肽的起源可以追溯到1961年，当时试验显示新生动物的胸腺切除术对新生动物的免疫能力具有强烈影响，包括血液和淋巴组织的淋巴细胞数量显著缺乏，无法引发细胞介导的免疫反应并无法响应某些抗原的使用而产生抗体等[4]。在1966年，Goldstein等人[5]，首次从小牛胸腺中分离并描述了一种淋巴细胞生成因子，命名为“胸腺肽”。
基于胸腺肽的免疫刺激活性，早期临床试验评估了Talpha;1在免疫缺陷患者以及癌症患者中的治疗效果[6]。在癌症患者中使用胸腺肽可以增强患者的免疫能力，以提高自身的抗肿瘤能力并预防机会性感染[7]。Talpha;1可上调细胞因子如IFN-gamma;以及IL-2的分泌，上调细胞因子受体的表达，诱导T细胞的成熟和分化；增强自然杀伤细胞（NK细胞）裂解和杀伤癌细胞的能力；此外Talpha;1还可以增加肿瘤细胞中主要组织相容性复合体-Ⅰ（major histocompatibility complex-Ⅰ，MHC-Ⅰ）和肿瘤抗原的表达，在目标感染细胞表面增加病毒抗原的表达，增加肿瘤细胞中T淋巴细胞的浸润[8]。另一方面，胸腺肽的使用可以抵消与常规化学疗法和放射疗法相关的免疫抑制副作用[9]。
Talpha;1已作为佐剂或免疫治疗剂广泛用于各种人类疾病的试验研究中，包括病毒感染，免疫缺陷和恶性肿瘤，例如与肝细胞癌（HCC）密切相关的乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染[10]，黑色素瘤[11]，急性呼吸窘迫综合症（ARDS）[12]等。早前的研究表明，Talpha;1与正常细胞和癌细胞均有结合力，在抗肿瘤方面作用不明显。为将其靶向定位至肿瘤细胞并延长其在体内的半衰期，我们对Talpha;1进行了修饰。
1.3修饰的胸腺肽alpha;1
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