关于用于急性肾损伤及肾纤维化治疗的综述
摘要：急性肾损伤(Acute kidney injury, AKI) 是一种较为常见的临床综合征。虽然肾脏原则上在严重的急性损伤后也具有独特的修复能力，但这种再生能力往往没有完全显现出，最终导致管间质纤维化的开始，这是慢性肾病的典型途径。而纳米粒子在AKI的治疗中有很大的潜力。氧化硅纳米粒子由于很好的生物相容性，理化特性等优势常常被用于药物的载体。本课题探索了氧化硅交联聚合物胶束作为载药系统治疗急性肾损伤及纤维化的进程。
关键词 急性肾损伤 肾纤维化 氧化硅交联聚合物
一、急性肾损伤进展
急性肾损伤(Acute kidney injury, 简称AKI)是一种常见的严重临床疾病，发病率和死亡率高[1-3]。除了代谢废物滞留、电解质稳态受损和药物浓度改变外，AKI还引起影响多个器官的全身性炎症反应。肾功能完全恢复是罕见的，且目前尚未发现有效的治疗办法，这使这些患者面临长期发病和死亡的风险。据统计， AKI 一般发生在3.2% - 9.6% 的住院患者，每年约200万人因 AKI 死亡。在过去的几十年里， AKI 的发病率逐年增加，目前已成为全世界医疗保健的重点关注之一。AKI会引起微循环障碍，活性氧 (ROS) 和炎症因子产生过多，引起肾小管损伤。这进一步刺激间质成纤维细胞的活化，触发细胞外基质在间质中的沉积，导致肾纤维化，最终形成慢性肾脏疾病(Chronic kidney disease, CKD)[4]。
在中低收入国家中，医疗保健专业人员的缺乏、诊断测试和透析的不足进一步导致了对 AKI 流行性的低估。在发达国家中，虽然 AKI 多表现在重症监护病房的老年患者中 (在中低收入国家，年轻人和妇女有较高的死亡风险)，但在那些存活下来的患者中， AKI 的长期结局可能包括慢性肾病 (CKD) 和终末期肾病(End-stage renal disease, ESRD)的发展，或原有 CKD 的加重，加速向 ESRD[5, 6]的进展。因此， AKI 是目前不可忽略的肾病问题之一。在医院环境中，由于手术、脓毒症或创伤以及对药物的毒性反应（通常是联合的）而对肾脏造成的广泛性或局部性缺血性损伤占据了许多 AKI 病例的比例。毒素（放射性造影剂、非甾体抗炎药等）可直接损伤肾单位或引起缺血性损伤或两者兼而有之。
AKI 的动物模型中，其代表性的肾缺血-再灌注损伤和肾毒性（由顺铂、叶酸、马兜铃酸等引起）模型已经为潜在的病理生理学提供了重要的见解。
考虑到肾脏保留时间、肾脏靶点细胞结合等方面，纳米胶束作为载药系统使 AKI 的治疗成为可能，并大大提高了药物的靶向性、耐受性和有效性。含有治疗分子的纳米材料可以被设计来控制药物的释放速率。纳米药物作为一个载药储药系统，允许定时释放和单剂量给药，以达到最佳的治疗指标[7]。此外，纳米结构还可以保护包裹的分子不在体内非靶点部位降解，从而提高给药效率。这种治疗策略可以与成像有效载荷的分子相结合，以设计一种功能材料作为治疗AKI或肾纤维化治疗的新方法。
- 氧化硅纳米材料近状
虽然 AKI 引起了肾病学家的广泛关注，但目前仍然缺乏具体有效的临床治疗[8]。 纳米技术的发展为 AKI 治疗[9]提供了依据。基于纳米粒子 (Nano particles, NPs) 的传递系统有助于提高药物的药代动力学和生物分布，并促进靶向药物传递到特定器官。然而，使用基于 NPs 的系统向肾小管输送药物受到肾小球滤过屏障 (glomerular filtration barrier, GFB) 的挑战。在生理条件下，血浆中含有水和小溶质（如尿素和葡萄糖）能够将 GFB 穿过尿液，而高分子量血浆成分保留在血液中[10]，只有少数纳米材料被报道通过 GFB。此外，矩形 DNA 折纸纳米结构在 AKI 小鼠模型中具有肾保护作用[11]。尽管如此，这些材料仍然远离临床应用。我们需要更有效的纳米材料富集于肾小球上。
本研究拟制备氧化硅交联聚合物胶束 （silica cross-linked micelles, SCLMs） 探索其在不同程度缺血-再灌注（ischemia-reperfusion , IR）损伤后的肾脏中的蓄积作用。并利用 SCLMs 在 IR 肾脏中的高积累，利用负载抗炎药物阿托伐他汀 (Atorvastatin) 的 SCLMs 来治疗 IR 导致的急性肾损伤和肾纤维化。
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