阿伐那非仿制制剂在比格犬上生物等效性研究文献综述

 2022-07-17 04:07

阿伐那非仿制和原研片在比格犬上药代动力学研究

文献综述

  1. 男性勃起功能障碍及其治疗药物研发进展
    1. 男性性功能障碍及其类型

男性性功能障碍的病因非常复杂,现阶段对引起性功能障碍的病理生理过程虽还缺乏足够的认识,但性功能障碍并非仅是功能性紊乱所致,确有不少器质性疾病而引起性功能障碍,按其病因分类如下:(1)性心理及性反应生理功能障碍,包括:性欲唤起障碍,大脑皮质性兴奋或抑制异常,表现为性欲低下、缺失、厌恶、亢进或倒错;阴茎勃起障碍,表现为阳痿或异常持续勃起;射精障碍、早泄、遗精、不射精或逆行射精;感觉障碍,表现为痛性勃起、痛性射精、情欲高潮减退、缺失或不适当地延迟。(2)与性功能障碍有关的器质性疾病,包括:全身性疾病,一些全身性、慢性消耗性疾病可引起性欲减退,如心脏病、结核病、重度营养不良、慢性肾衰竭、高血压、恶性肿瘤等;神经系统疾病,包括神经系统的肿瘤、损伤、炎症等,造成感觉、运动、射精等功能紊乱而影响性功能;内分泌系统疾病,包括糖尿病、性腺功能减退、下丘脑垂体病变、肾上腺皮质病变、甲状腺病变等;生殖系统疾病,包括生殖器发育异常、尿道下裂、阴茎海绵体硬结、阴茎阴囊象皮肿以及前列腺炎、精囊炎、精阜炎等慢性炎症[1];其他长期过量饮酒、吸烟、麻醉品成病大量使用抗高血压药、抗胆碱能药,雌激素等抗雄激素的药物,以及铅或除味剂中毒[2]

    1. 男性勃起功能障碍

男性性功能中枢包括大脑皮质、边缘系统和脊髓的勃起中枢、射精中枢等。与性兴奋有关的刺激通过视、听、味、嗅和触觉神经末梢传入大脑皮质及其他性功能中枢引起性唤醒,尤其是直接刺激生殖器官及其他动情区,可非条件地使性中枢兴奋。下丘脑-垂体-性腺(睾丸)轴调节性激素的分泌,男性的雄激素促使并维持生殖器官的发育和成熟状态,在成年男性,雄激素使性中枢和性器官保持准备状态,受到适当刺激时即出现应有反应。

脊髓对勃起和射精控制主要由下列结构成分来完成:第一是传入神经,它的作用是将生殖器得到的各种刺激传至脊髓;第二是脊髓的勃起和射精中枢,位于脊髓S2~S4段的是副交感神经勃起中枢,接受外界刺激并指示相应性器官作出反应。位于脊髓T11~L2段的是交感性勃起中枢,该中枢被认为是用来传递由大脑传来的中枢性信息刺激的。脊髓的射精中枢亦有双重定位,其一是位于脊髓T11~L2段的交感神经段,性欲高潮的第一阶段,精液射出均由该中枢控制;其二是脊髓S2~S4段,但此处是自主性或称体神经系统支配的。反射弧的第三部分由效应器,即传出神经构成。传出神经可以是交感神经亦可以是体神经。当性冲动传出后,脊髓副交感勃起中枢发出神经冲动经副交感神经传送到阴茎海绵体动脉,使阴茎组织大量充血引起勃起。反过来,则阴茎勃起便会消退。如果性刺激足以引起性高潮,则另一个反射机制开始发挥作用[1]。由T11~L2的交感中枢通过下腹部的交感神经引起精囊、输精管和前列腺收缩,将各自的内容物排出混成精液。同时神经冲动引起膀胱内括约肌收缩,防止精液进入膀胱或尿液进入尿道。另外坐骨海绵体、球海绵体肌、尿道及会阴部肌肉有节律地强烈收缩把精液射出。

若某些功能性或器质性原因引起大脑性唤起抑制,性传人或传出神经传递功能障碍,脊髓病理损伤,或内分泌功能紊乱引起雄激素分泌不足等,在临床上可表现为性欲下降,重者出现阳痿;若大脑性兴奋或抑制射精中枢失调,可表现早泄或不射精。若射精中枢神经调节功能紊乱,尿道阻塞可出现逆行性射精。

    1. 5型磷酸二酯酶(PDE-5)及其分子机制研究

磷酸二酯酶具有水解细胞内第二信使(cAMP-环磷酸腺苷或cGMP-环磷酸鸟苷)的功能,降解细胞内cAMP或cGMP,从而终结这些第二信使所传导的生化作用。cAMP和cGMP对于细胞活动起着重要的调节作用,其浓度的调节主要由腺苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)水解作用之间的平衡决定。PDEs在人体内分布广泛,生理作用涉及多个研究领域。近年来,PDEs作为新的治疗靶点,引起了众多学者广泛的关注,成为一个新的研究热点,选择性PDE-4和PDE-5抑制剂的临床研究受到格外的重视。

分子克隆技术揭示磷酸二酯酶(phosphodiesterases,PDEs)是一个多基因家族,包括11型共30余种具有不同底物专一性、酶动力学特征、调控特点以及细胞与亚细胞分布区域不同的磷酸二酯酶同功酶。PDEs拥有相似的结构,均包含调控和催化两个功能区域。各型PDEs催化区的氨基酸序列75%以上相同,显示出家族成员间的同源性,并决定着对底物或抑制剂的专一性。PDEs具有不同的底物专一性:PDE-4、7、8专一作用于cAMP,而PDE-5、6、9则选择性地作用于cGMP。PDE-3以相似的亲和力与cAMP和cGMP结合,但相对不水解cGMP,因而在功能上被视作对cAMP专一,cGMP通过与酶作用部位的竞争性结合而起负调控因子作用。PDE-1和PDE-2既能水解cAMP,又能水解cGMP,但PDE-1因其亚型不同,对两种底物发挥不同的水解效能。

PDEs的氨基端调控区域具有高度异源性,反映PDE家族成员的不同的辅助因子。此区域是与钙调蛋白(CaM )(PDE-1)、非催化的cGMP (PDE-2、5、6)和转导子(transducin)(PDE-6)相结合的部位。另外,PDE-3和PDE-4氨基端部位还包括膜上的靶区域,PDE-1、3、4、5包含蛋白激酶磷酸化部位。这些磷酸化部位能够调节催化活性和(或)亚细胞定位,底物和辅助因子的恃异性组合使得cAMP和cGMP系统间的交互作用成为可能。在血小板,硝基扩管类药物或PDE-5抑制剂均可使cGMP增加,进而导致PDE-3受抑制而继发性地增加cAMP[3]。相反,在肾上腺球粒细胞,心房利钠因子使cGMP 增加并通过cGMP介导的PDE-2活化,抑制cAMP刺激的醛固酮合成。因此开发选择性的磷酸二酯酶抑制剂将为多种疾病的治疗开辟新的思路。

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