开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究背景
非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除酒精和其他明确的损肝因素所致的，肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。NAFLD是目前最为普遍的肝脏疾病，影响了总人口的20~30%。NAFLD与多种疾病相关，包括肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病等。
非酒精性脂肪肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）是NAFLD恶化的一种状态，表现为肝组织学改变，临床症状与酒精性肝炎类似，但无过量饮酒史的临床病理状态。NASH目前是美国肝移植的第二大病因，预计在2020年将会成为美国肝移植的第一大病因。而在2025年，NASH将取代丙肝，成为全球范围内需要肝移植的主要疾病。在可以预见的未来，NASH将成为全球公共卫生的一个重大挑战。然而，NASH具体发病机制尚不清楚，缺乏相应的防治手段。因此，对NASH治疗方法的研究具有极其重要的意义。
成纤维细胞因子（Fibroblast Growth Factor，FGF）家族在人体内参与细胞增殖、分化和代谢的调节。目前已经确定22个成员，根据其序列同源性可分为七个亚族。成纤维细胞生长因子21是FGF家族的一员，与FGF19和FGF23同属于FGF19亚家族。小鼠体内FGF21蛋白质由210个氨基酸组成，而人FGF21基因编码的蛋白质由209个氨基酸组成，在氨基末端有28个氨基酸组成的信号肽。人源FGF21与鼠源FGF21具有约75％的同源性。与FGF家族的其它成员不同，FGF21缺乏肝素结合位点，是FGF家族中唯一一个没有促有丝分裂活性的成员，因而临床用药的风险较低。FGF21主要通过辅助受体beta;klotho（KLB）的帮助激活位于细胞膜表面的FGF受体（FGFRs），发挥信号传导的作用。FGF21与人体内糖脂的代谢有密切关系，可改善胰岛素抵抗、参与肝糖原合成、逆转肝内脂肪变性的情况、增强肝内脂肪酸的氧化、抑制脂肪在肝脏中的堆积。因此，FGF21对糖尿病、肥胖等疾病的治疗有一定的功效，对NASH的治疗起重要作用。然而作为一种小分子蛋白质，FGF21易被蛋白酶水解或肾小球滤过，在体内稳定性较差，静脉注射半衰期仅半小时，严重影响了FGF21的临床研究与应用。为解决这一问题，有研究者采用了PEG修饰、结构修饰、Fc融合、mAb融合等方法延长其半衰期，以改善其在临床应用上的局限性。
二、研究目的及意义
实验室前期构建了长效化的FGF21，是由人工设计Ala、Gly、Pro、Ser、Thr五种氨基酸组成的聚多肽PsTag分子与FGF21融合表达，可以显著延长其半衰期。本课题拟对聚多肽融合FGF21对非酒精性脂肪肝炎的治疗作用进行初步研究，以期得到一种高效药物改善NASH患者目前无良好药物治疗的现状。
三、主要内容
1. NASH模型小鼠的建立
2.长效化FGF21给药前后的组织学鉴定、血生化检测、免疫组化分析等
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