雷替曲塞有关物质含量
[研究的主要目的和意义]
雷替曲塞(Raltitrexed)是一种用于治疗乳房癌及晚期结、直肠癌症的抗肿瘤药物,分子式为C21H22N4O6SH20。该药由英国ZENECA公司首先研制开发并已在英美等国上市,在我国还正处于研发阶段。关于该药原料药分析方法的研究国内尚未见其报道,国外仅有药动学研究报道,采用高效液相色谱法[1],和放射免疫分析法。本实验建立了准确快速的反相高效液相色谱法对该药原料药进行了研究,以便今后对该药进行质量控制。临床尚未发现特殊的药物相互作用，与叶酸、亚叶酸及包含这些成分的维生素制剂合用会降低药物作用[2]。所以在使用本药前和使用本药期间禁用此类药物。
雷替曲塞的蛋白结合率为93%，有可能与其他蛋白结合率高的药物发生相互作用。但体外试验未发现与华法令有相互作用。研究显示，肾小管主动分泌能促进雷替曲塞经肾排泄，提示本药有可能与其他主动分泌的药物如非甾体抗炎药（NSAIDS）发生相互作用。但目前临床安全性试验未发现接受雷替曲塞治疗并伴随使用NSAIDS、华法令及其他常用药物时出现明显相互作用。药理作用：雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物，特异性地抑制胸苷酸合酶（TS）。与5-FU或氨甲喋呤相比，雷替曲塞是直接的和特异性的TS抑制剂。TS是胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐（TTP）合成过程的关键酶，而TTP又是DNA合成的必须核苷酸。抑制TS可导致DNA断裂和细胞凋亡[3]。雷替曲塞经还原叶酸载体摄入细胞被叶酰聚谷氨酸合成酶转化成聚谷氨酸盐形式贮存细胞中，发挥更强TS抑制作用。雷替曲塞聚谷氨酸盐通过增强TS抑制能力、延长抑制时间而提高其抗肿瘤活性。但其在正常组织中的贮留可能会使毒性增加。
[拟研究或解决的问题]
1.熟悉药品质量研究的一般流程。
2.对本方法进行详细的方法学研究。
3.建立有关物质和含量的分析方法。
4.用建立的方法对本品进行稳定性研究。
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