开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
注射用哌拉西林冻干曲线对产品质量的影响
一、研究主要内容和目的：
真空冷冻干燥技术是一种将真空、冷冻及干燥相结合的技术，即将我们要进行冻干的含水物料冷冻成固态，然后在真空低温的条件下使水分升华而达到干燥的目的。与其他干燥技术相比，真空冷冻干燥技术更加适用于热敏感的物料，避免受热分解变质，外观好，特别是对于生物和医疗制品药物可以保持药物原有的理化性质和生理活性，减少有效成分的损失，而冻干制剂的疏松多孔结构又使药物易于复水而恢复活性，含水量少易于保存[1,2]。本课题要求在学习和掌握冻干机原理的基础上，研究冻干曲线对产品外观、有关物质、水分等指标的影响，通过对相关参数的监控和调整来对冻干曲线进行优化。
二、研究背景（文献综述）：
冻干工艺一般分为三个阶段：预冻（冷冻）阶段、升华干燥阶段及解析干燥阶段。在实际冻干的过程中会出现例如喷瓶、干缩鼓泡等各种异常现象，这些都与产品的冻干曲线有着很大的关系。先介绍共晶温度（共晶点）和共熔温度（共熔点），共晶点是指物料中水分全部冻结的温度，共熔点是指完全冻结的物料，当温度升至某一值时冰晶开始熔化的温度。而常规的测定共晶温度与共熔温度的方法为电阻法，当物料温度降至或升至某一温度时，物料全部冻结或开始出现液态水，这时物料电阻将突然增大或减小，即测定到共晶温度或共熔温度。另外，物料在干燥过程中温度升到某一数值时会失去刚性，发生崩解，即崩解温度。常规测定崩解温度的方法是冻干显微镜法和介电分析法。
接下来是预冻阶段需要注意的三个参数：预冻速率、预冻温度、预冻时间。预冻速率会影响到物料冷冻中晶粒的大小，菌体存活率和之后升华的速率，一般来说预冻速率较慢的话，冻干晶粒较大，外观较粗糙，成品的复溶性较差，但是存活率高，升华速率快，预冻速率较快则相反。预冻温度一般是以共晶温度为依据，为了保证物料全部冻结，预冻温度要求比共晶温度低5-10℃。预冻时，预冻速率在1℃/min左右称为慢冻，而10-15℃/min称为快冻，在降至预冻温度后需要保持1-2小时，才能够进行抽真空升华。然后是升华干燥阶段需要关注的两个参数：共熔温度和崩解温度。在这个阶段加热温度既不能高于共熔温度，否则物料内部将会产生气泡，也不能高于崩解温度，否则将会发生崩溃，物料失去疏松多孔的性质，发粘或者颜色加深等。在实际工艺中一般会加入保护剂来提高崩解温度，使崩解温度高于共熔温度，这样在升华干燥时的温度控制只需要低于共熔温度就可以了，在升华干燥阶段可以去除90%左右的水分，之后再保持0.5-1.0小时，彻底消除残留冰晶。在解析干燥阶段需要重视的两个参数是解析干燥温度和时间。在升华干燥阶段去除的是物料中的冰晶水，而解析干燥则是去除吸附水。因为吸附能量高，所以这一阶段的温度一般也较高，需要提高到允许的最高温度，一般为室温到40℃。时间则控制到油温、板温、箱温、物料温度基本一致时结束，在实际工程中一般是升华干燥时间的一半。
在实际生产过程中，常常会出现喷瓶、干缩和鼓泡、颜色不均匀、无固定形状、水分不合格、复溶性较差、真空不合格、产品分层，上下层状态不一致等各种异常现象，这时就要相应的分析原因，来监控和调整上述的关键参数，优化冻干工艺，改善产品的质量。[1,2]
机体感染分为急性感染和慢性感染，而病原体中常见的类型是细菌，可造成人体器官及系统感染，所以需要尽早明确致病菌然后使用高敏药物，尽快治疗[3,4]。哌拉西林为半合成的氨脲苄类抗假单胞菌青霉素[5]，其对于革兰阳性菌和革兰阴性菌中的多种细菌均有良好的敏感性，比如耐青霉素金黄色葡萄球菌、奈瑟菌属、铜绿假单胞菌及洋葱伯克霍尔德菌等，但是对于大肠杆菌引起的感染敏感性较差。主要依靠的是对细菌细胞壁合成的抑制作用，促使细菌在短时间内包膜溶解而导致细菌破裂死亡。哌拉西林具有抑菌作用强，抗菌谱广泛，毒性低，安全性较好的优势，但是其在beta;-内酰胺酶存在时无法稳定发挥作用。其主要运用于治疗由革兰阴性菌侵袭人体导致的呼吸系统、腹腔感染、泌尿系统以及败血症等。在使用过程中，哌拉西林可能会引起一系列的不良反应，比如过敏反应、肠胃道反应、血细胞计数异常、肋间肌肉痉挛、过敏性哮喘及肾功能不全等，而且其还有配伍禁忌，不得与头孢他啶、抗凝血药及非甾体抗炎药联用，可能会增加耐药风险或者出血风险。[6]
然而目前临床上哌拉西林制剂有哌拉西林、哌拉西林钠舒巴坦钠、哌拉西林钠他唑巴坦钠3种[5]。上述提及的哌拉西林在beta;-内酰胺酶存在的情况下不能稳定发挥作用，但是这一缺点能够在与他唑巴坦联用时得到改善。他唑巴坦具有较强的酶活性抑制作用，一般认为效果强于舒巴坦钠及克拉维酸，但是其自身的抗菌活性并不高，所以主要以复方制剂的形式用于临床感染或炎症的治疗，主要运用于治疗呼吸系统、皮肤系统及腹腔等部位或系统中重度感染[6]。1992年，美国惠氏公司研制开发出的复合抗生素哌拉西林钠/他唑巴坦钠（piperacillin sodium/tazobactam sodium , PIP/TAZ）上市后，临床上得到了广泛应用，不易诱导耐药，且抗菌谱广[7]。但是他唑巴坦钠价格较高，有明显的不良反应，而舒巴坦钠是一种与他唑巴坦类似的beta;-内酰胺酶抑制剂，抑酶作用略低于他唑巴坦钠，对耐药菌的作用优于他唑巴坦钠[8]，对耐药金黄色葡萄球菌、大肠杆菌及肺炎杆菌产生的青霉素酶均十分有效，也能够显著抑制脆弱拟杆菌产生的头孢菌素酶，有效杀死不动杆菌，是目前临床应用中唯一具有体内抗不动杆菌作用的beta;-内酰胺酶抑制剂，其能迅速穿透细菌胞壁，抑制细菌在胞内产生的beta;-内酰胺酶[9，10]。
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