开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 文献综述
恶性肿瘤严重威胁人类健康。在肿瘤的治疗中，传统的给药方式靶向性较低，不良反应严重，使用受到限制，因此寻找特定的药物靶向投递系统充满了无限的前景。
叶酸参与细胞代谢、DNA 合成与复制、细胞分裂生长，是细胞生长必需的维生素之一，通过受体介导的内吞作用被吸收。叶酸受体FR为一类跨膜单链糖蛋白，通过一种糖基化的磷脂酰肌醇( GIP) 与细胞表面连接，叶酸受体可分为 3 种亚型: FRalpha;、FRbeta;和 FRgamma;，在生理状态下，这几种异构体以不同的水平表达于不同的组织或细胞系中，叶酸受体中研究最为深入的是叶酸受体 alpha;[1]( FRalpha;)，FRalpha; 分子质量为 38 KD，对叶酸具有高度亲和性。在生理情况下，FRalpha; 仅低度表达于少数正常组织细胞，这些细胞包括输卵管上皮、肾近曲及远曲小管、胎盘及滋养细胞等，而在多种人类上皮源性肿瘤中，都可以检测到高水平表达的 FRalpha;，但因组织起源不同，肿瘤中的 FRalpha; 表达亦有所不同。
鉴于 FRalpha; 在正常组织中分布极少，而在肿瘤细胞中有大量表达，而且对肿瘤具有高度特异性，因此，FRalpha;被认为是一种极具潜力的肿瘤抗原，可以作为肿瘤的诊断标志物，以及肿瘤免疫治疗的靶点，制备经过抗体修饰的仿生纳米载药颗粒可以作为一种新的治疗手段[2]。
单链抗体（ScFV），是由抗体重链可变区和轻链可变区通过短肽(linker)连接而成。ScFV 能较好地保留其对抗原的亲和活性，并具有分子量小、穿透力强和抗原性弱等特点[3]。具有可去除非特异性反应的竞争性表面蛋白，肿瘤显象背景更加清晰性，易渗透肿瘤组织中增加药物治疗浓度等优点。本实验室前期通过构建全人源的噬菌体抗体库，筛选获得了一株靶向FRalpha;的ScFV。
阿霉素是临床广泛使用的具有高效抗癌活性的蒽环类抗菌素，是治疗乳腺癌的一线用药，在治疗白血病、肺癌、甲状腺癌和卵巢癌等方面具有积极作用[4]。作为一类细胞毒性药物，它在杀伤癌细胞的同时，也产生了全身严重的毒副作用。提高局部的药物浓度，减少全身的毒性反应一直是研究的热门课题，利用现代制剂技术减少抗癌药物的不良反应以及开发新剂型是抗癌药物的发展方向之一[5]。
纳米粒（NPs）与游离药物相比具有更高效的药物释放特性，并表现出良好的生物相容性和低全身毒性。本课题构建包载阿霉素药物的纳米粒，具有控制释放，可以增强药效、降低药物毒性，改变药物的体内过程等特点[6]。
转铁蛋白（Transferrin，Tf）是一种结合铁的酸性糖蛋白，铁离子（Fe3 ）以pH依赖的方式与Tf结合，其基础是铁离子与作为配基的阴离子之间形成配位键。在pH依赖的铁离子和Tf的启发下，我们预通过模拟生物体内转铁蛋白的结构制备转铁蛋白的仿生结构[7]，包载药物阿霉素，构建载药纳米粒，该纳米粒含有Fe3 ，Fe3 可以提高药物的负载效率，作为交联剂以获取具有高稳定性的转铁蛋白仿生结构。
转铁蛋白的仿生结构是一种新型的组胺（HA）修饰牛血清白蛋白（BSA）载体。众所周知，BSA是一种理想的载体，因为它很容易获得，低成本和具有良好的生物相容性[8]。但是，BSA的特定金属结合位点严重限制了它在配位化学领域的应用。我们用HA修饰了BSA的表面，这是一种含有咪唑基团的生物相容性材料，具有良好的缓冲能力[9] ，在转铁蛋白的仿生结构中发挥了重要作用，HA为阿霉素-Fe3 络合物提供了优越的配位点，在肿瘤微酸性环境下快速释放阿霉素。同时，转铁蛋白的仿生结构很容易通过包载阿霉素-Fe3 络合物形成稳定的载药纳米粒[10]。
本课题在此基础上通过化学偶联的方式在纳米粒表面连接ScFV，可以实现肿瘤的精准靶向，将纳米粒定位至肿瘤部位后，细胞以内吞的方式内化纳米粒[11]，肿瘤细胞内部的微酸性环境使得Fe3 与组胺之间的配位键质子化后断裂，释放阿霉素，以杀伤肿瘤细胞[12] ，达到在靶细胞有针对性地释放药物和减少对机体正常组织损害的目的，可以更有效的治疗癌症，增强细胞摄取和快速pH响应药物释放[13，14]。因此，抗体修饰的转铁蛋白的仿生纳米粒可以作为一种细胞毒药物输送策略，在癌症治疗中具有很大的临床应用潜力[15]。
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