基于BODIPY光敏剂的合成文献综述

 2022-08-17 09:08

基于BODIPY光敏剂的合成

摘要:21世纪以来,肿瘤的高发病率和高死亡率逐渐威胁到人们的健康。而相较于传统的肿瘤治疗,光动力疗法(PDT)毒性小,针对性更强。其中,光敏剂在该治疗中发挥着重要的作用。基于BODIPY的荧光光敏剂由于有极高的摩尔吸光系数,且有极高的化学稳定性和光稳定性,被研究并应用于PDT中。对于光敏剂的各种官能团修饰,可以影响光敏剂的光物理性质和化学性质,从而加强靶向性和组织穿透性。其中,近红外荧光BODIPY由于具有很高的组织穿透能力,从而可以深入组织,消灭肿瘤细胞。

关键词:光动力疗法;光敏剂; 荧光BODIPY染料;近红外荧光成像;单线态氧

一、文献综述

21世纪以来,各种癌症逐渐威胁到人类健康,肿瘤细胞不但增殖速度快,扩散范围广而且很难完全清除,这给传统的肿瘤治疗带来很大的困难。而光动力学治疗,为新型肿瘤治疗打开了一扇大门。光动力疗法(PDT,photodynamic therapy)是一种基于光动力作用的治疗方法。光动力作用是指在光敏剂(PS,photosensitizer)参与下,在光的作用下,使有机体细胞或生物分子发生机能或形态变化,严重时导致细胞损伤和坏死作用,而这种作用必须有氧的参与,所以又称光敏化-氧化作用。在临床中,光敏剂(PS)通常通过局部或静脉注射,随着时间的推移,光敏剂分子慢慢在肿瘤区域富集(理想化),然后用特定波长激光照射肿瘤区域,激活光敏剂,光敏剂在被激活后,会将分子内的处于基态三线态氧转化为高能的激发单线态氧,从而达到杀死细胞的目的。其中,单线态氧的产率越高,杀死细胞的效果越好。更为重要的是,光敏剂在发挥光动力治疗的同时,也能参与荧光成像,从而更好的观察细胞的凋亡情况。

所以,作为该疗法核心的光敏剂,也一直在不断地优化。第一代光敏剂主要是血卟啉衍生物的混合制剂,但由于其成分复杂、皮肤光毒性大、单态氧产率低等缺点,并没有大幅应用。第二代光敏剂多为卟吩、金属酞菁、稠环醌类等卟啉类化合物的衍生物,成分更加单一、靶向性更强、活性氧产率更高。第三代光敏剂,一般具有分子识别功能,可通过某种具有生物学特性的物质与二代光敏剂结合,以提高光敏剂的靶向性。这些物质包括多聚体、脂质体、靶组织特异的抗体和配体等。

在茫茫光敏剂备选中,BODIPY (硼-二吡咯亚甲基)的荧光染料,由于其有极高的摩尔吸光系数,且有极高的化学稳定性和光稳定性,被研究并应用于PDT中。为了提高PDT的效率,研究者们致力于增大单线态氧的产率。国内外对于BODIPY的荧光染料的各种研究也是初见成效。为了获得长寿命的三重态,PDT的增敏剂需要设计成能够获得中等到高的三重态量子产额。对于PDT敏化剂来说,高的荧光量子产率实际上是不需要的,因为荧光是通过从单态激发态的弛豫发生的,这意味着激发时吸收的能量不会跨越到三重态。研究发现,在BODIPY骨架的2,6位上面引入溴原子或碘原子,可提高单线态氧产率。众所周知,重原子能够增强自旋minus;轨道耦合,从而促进光敏剂的系间蹿跃,提高光敏剂的单线态氧产率,这被称为“重原子效应”。此外,在大多数情况下,碘原子表现出比溴原子更高的效率。但并非单纯聚合BODIPY即可,单线态氧量子产率(QYS)和MTT实验证实,由于重原子效应和二聚体BODIPY构型的竞争,在二聚体BODIPY上掺入较多的重原子并不能有效地提高产率;相反,黑暗毒性会增加。

然而,光敏剂必须是暗无毒的,才能成为PDT候选分子。更重要的是,基于上述考虑,很少有基于BODIPY的光敏剂对癌细胞提供选择性光损伤,而不是对正常细胞或组织提供选择性光损伤。因此,通过适当的化学修饰,有可能设计和生产出满足暗毒性和非选择性光损伤要求的新一代BODIPY基光敏剂,同时又不会失去其独特的光学特性。这点可以通过将芳基直接连接到BODIPY核心上轻松实现,BODIPY核心可以由廉价的吡咯构建,但不能由二甲基吡咯构建。通过控制溴化顺序,合成了3,5-或2,6-二芳基取代的BODIPY衍生物,产率较高。对其中一种染料的初步生物学研究表明,这类化合物具有高度的膜渗透性,并且可以选择性地定位在特定的亚细胞细胞器中,这表明这些分子有很好的PDT应用前景。因此,我们提出了一种新型的光敏剂,3,5-二芳基取代的BODIPY,它不仅高效、光稳定性好,更重要的是它表现出选择性的PDT行为,它对癌细胞的光损伤比在正常细胞中更有效,并且没有明显的暗毒性,作为一种潜在的选择性光动力学治疗候选药物。

然而,疏水性的BODIPY染料往往没有那么好的生物相容性,大多数光敏剂都与极性官能团键合在一起。虽然BODIPY衍生物具有诱人的光物理性质和产生单线态氧的能力,并具有有效的三重态激发寿命。然而,含有亲水性官能团的光敏剂,如羧酸、磺酸或磺酸钠,会导致光细胞毒活性显著降低。因此,探索有效的疏水性BODIPY基光敏剂用于PDT成为了研究的下一步。

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