含2-苯氧基喹啉螺环化合物的设计与合成
摘要：喹啉环和含氮螺环存在于许多天然产物的结构中，是天然药物的重要药效团。自从十九世纪以来,各种合成方法不断被发现,喹啉骨架广泛用于设计各种具有药理活性的化合物。近年来许多具有药理活性的喹啉衍生物和含氮螺环的新型药物通过化学合成不断被开发出来，如抗疟药物氯喹、磷酸氯喹、磷酸伯胺喹和胺酚喹啉，解热镇痛药物辛可芬，局部麻醉药物盐酸地布卡因，抗阿米巴病药喳碘仿、氯碘喳啉和双碘喳啉，抗菌素药物克菌定。多组分反应是一种高效的合成新化合物的方法。本课题采用多组分反应，设计合成了一类含喹啉基的新型双螺环化合物，希望能为新药开发提供有效的新化学实体。
关键词：关键词：喹啉衍生物； 关键词：螺环化合物； 关键词：多组分反应；
一、文献综述
喹啉衍生物和螺环化合物均是自然界中广泛存在的具有多种生物活性的化合物。喹啉及螺杂环化合物因具有良好的生物活性而成为药物研发领域的热点，多组分反应（MCR)由于其高效、经济，已成为目前合成螺环类化合物的首选。医学与药物学的进展在许多方面与新的具有生物活性的化合物的合成有关。有一种非常环境友好条件下合成多取代喳琳衍生物的有效方法,即首次利用盐酸作催化剂,以纯水作反应溶剂,使邻氨基芳香酮及邻氨基芳香醛与各种含活泼亚甲基化合物成功进行反应,大部分反应几乎定量地生成相应的喹啉衍生物。
大多数具有生物活性的化合物的基本结构是含氮、氧和硫原子的杂环。从20世纪六、七十年代起，生物学家和药物学家陆续发现，在从自然界分离得到的具有生物活性的物质中，具有螺环结构的化合物占有相当的比例[1]。另外，由于螺环类化合物分子结构的特殊性——分子量小，但所占空间体积较大，计算机模拟显示含有这类“药物模板”的分子往往具有各种各样的药物活性。因此，螺环类“药物模板”分子一直是世界医药研究和开发的热点，许多具有螺环结构的化合物也被作为药物先导化合物的重要来源。也正是基于以上原因，近年来，设计并合成各式具有螺环结构的分子一直是有机合成化学的一个热点。经过几十年的研究开发，许多具有氮螺环结构的化合物被证实具有各种各样的生理和生物活性，其中多种螺环类衍生物已被证明具有前景广阔的治疗作用[2]，如抗抑郁、抑制新生血管的生成（抗肿瘤）、抗血小板的凝聚（抗血栓）、抗阿尔海默茨病（老早性痴呆）等。目前，在己上市的螺环类药物中最为引人注目的抗抑郁药——丁螺环酮(Buspirone)，即是以氮螺环分子结构为主要骨架的一线抗抑郁症用药。经过多年临床验证，该药具有优越的疗效和安全性。
多组分反应在反应进程中可以形成几个或多个中间体，且无需分离，提高了反应效率，具有操作简单，资源利用率高和高原子经济性等特点，与传统的反应相比优势明显。由于其高的合成效率，可以实现快速，大量的合成具有结构多样性和复杂性的化合物，建立相应的化合物库。在中，起始原料一般是含有几种不同官能团的化合物，在同一反应中，只要保持同种官能团不变，可以合成各种不同结构的化合物。这对发现具有药物活性的先导物有着重要的意义。同时，在天然产物的全合成上也有着广泛的运用。多组分反应在一步反应中会有多个化学键的形成，从而可以快速有效的构建具有结构多样性和复杂性的化合物，在反应进程中又可以有效的避免了分离和提纯操作，无需进行官能团的保护和去保护，减少了反应步骤，提高反应效率，并减少了反应废物的排放，响应原子经济性的要求，相比传统的反应，多组分反应具有非常明显的优势[3]。在天然产物的合成中，多组分反应的优势也相当明显，通常可以避免官能团的保护与去保护过程及中间体的分离提纯，经一步反应就可以得到高收率，高选择性的关键分子骨架[4]，有效的缩短了反应步骤。
近年来，多组分多米诺反应已经成为一种简便合成步骤来构建复杂化合物的有效工[5]。2007 年 Chataigner小组报道了3-硝基吲哚或3-硝基吡咯、烷基乙基醚和丙烯酸脂在高压条件下(1.2-1.6GPa)合成去芳化的多环结构化合物(Scheme 1-7)。作为缺电子的杂二烯，硝基烯组分通过其最低空轨道能更好的和富电子的二烯体烷基乙基醚发生[4 2]环化反应。相反，在随后的[3 2]环化反应中，双偶极体氮酸酯通过其最高占有轨道能更好的和缺电子的偶极体丙烯酸酯进一步反应。最后通过还原将氮氧键切除，得到四个手性中心的多环结构化合物。多组分反应具有如下几个优点：比单分子和双分子反应更具会聚性；通过起始原料的自由改变很容易引进分子的多样性；起始物易制备或已商品化；理论上可产生的化合物数目大；方法简便，避免了保护和去保护步骤；多组分一步法反应很容易实现自动化生产。同时，由于MCR能快速大量地合成具有结构多样性和复杂性的化合物和化合物库，使其在药物发现过程和天然产物全合成领域找到了用武之地，也带来MCR自20世纪90年代以来的复兴。生物科学的迅猛发展，大量新靶点的发现，给药物研究提出了挑战，MCR 为其提供了强有力的武器。因此，“面向多样性合成”的观念，在MCR的支持下，可能会改变化学和生物学的传统地位，推进生命科学的发展。
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