中药单体纳晶增效索拉非尼抗肝癌研究文献综述

 2022-12-25 12:25:11

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

研究背景

目前，肿瘤作为恶性且具有较大致死风险的疾病正极大地威胁着人类的健康，人类与肿瘤的抗争从未停止过。与其他慢性疾病相比，癌症的预防与控制将面临更大的挑战。在过去的几十年间，癌症已成为威胁我国城乡居民生命的几大疾病之一，并且其高昂的治疗费用使患者乃至整个社会承受巨大的经济负担。随着科学地不断进步，肿瘤的药物治疗获得了突飞猛进的发展。作为中国传统的中药，其单体抗肿瘤作用的研究为肿瘤治疗药物的研发提供了巨大的支持。天然药物除通过抑制增殖或诱导凋亡等直接杀伤外, 还通过免疫调节、抑制转移等间接调节作用于肿瘤细胞。和厚朴酚、白桦脂酸、小白菊内酯均为具有抗癌细胞活性、安全性较好、难溶于水的中药单体。化疗毒副作用大，同时促进肿瘤转移和耐药。纳米中药兼具中药与纳米的优势，有效的解决了药物对肿瘤选择性差，吸收率低和多药耐药等问题的出现。纳米技术是指药物的粒径为1～ 100nm大小分散的新技术，其包括纳米晶体药物和纳米载体药物。纳米晶体药物可分为纳米混悬剂等，纳米载体药物可分为脂质体、聚合物胶束、纳米粒等。纳米晶体可提高难溶性药物生物利用度: 难溶性药物的表面积与生物利用度密切相关，粒径减小可以使表面积增加，因而提高其生物利用度。

索拉菲尼（sorafenib，多吉美）是一种口服多激酶抑制剂，亦为多靶点信号转导抑制剂，能阻断肿瘤细胞增殖、抑制血管生成，而且还能诱导肿瘤细胞凋亡，具有良好的抗肿瘤活性主要用于晚期肾细胞癌的治疗。也是目前第一个在肝癌治疗上获得良好疗效的分子靶向药物。在临床动物实验中，索拉菲尼与中药单体紫杉醇联合应用时抗肿瘤作用明显增强，而且毒副作用不增加。Liu等临床研究发现，索拉菲尼联合复方斑螫胶囊治疗卵巢癌有效率为 83. 3%，稳定为16. 7%，无进展0例，索拉菲尼单药治疗卵巢癌有效率为60. 0%，稳定为40. 0%，无进展0例。结果表明，口服索拉菲尼联合复方斑螫胶囊治疗卵巢癌，效果好于单用索拉菲尼，安全性好，值得临床推广。索拉菲尼是一类极具临床应用前景的抗肿瘤药物，与中药单体联合治疗是肿瘤的分子靶向治疗发展方向之一。

研究现状

提高难溶性药物的溶解度和生物利用度一直是药学研究的一个热点。虽然可通过制成脂质体、固体分散体、环糊精包合物等方法提高药物溶解度，但均存在载药量低、制备工艺复杂及稳定性较差等问题，如：混合溶剂法要求药物具有特定的物理化学特性(如:能溶解于某些有机溶剂)；包合技术要求药物具有合适的分子大小；微粉化法增加生物利用度效果不明显等等。近年来国外研究者对纳米混悬剂(nanosuspensions)给予了高度重视。与目前研究广泛的脂质体、微乳、固体脂质纳米粒、纳米脂质载体、聚合物纳米粒和胶束系统等新型载药系统比较，纳米混悬剂具有其独特的优势：（1）与脂质体、乳剂等脂质系统比较，该技术可成功地将既难溶于水又难溶于油的药物制成制剂，克服了制备其他制剂需先溶解药物的局限；（2）纳米混悬剂载药量高，适合大剂量给药，同时可减少给药体积；（3）通过简单的工艺和处方，既可提高难溶性药物的生物利用度，又可避免大量附加成分对患者的毒副作用；（4）制剂制备时保持了最佳结晶状态且具有足够小的药物粒度，同时该剂型的微粒特性可改变药物静脉注射的药动学特征，有高效、低毒的效果；（5）将药物制成不同粒径或进行表面修饰，制备被动靶向和主动靶向纳米混悬剂，可增加病灶部位药物浓度，降低给药剂量，减少药物毒副作用。

纳米混悬剂的制备有以下3种技术:“自上而下”(Top-down) 技术、“自下而上”( Bottom-up) 技术和联用技术。Top-down技术是通过介质碾磨法或高压均质法利用机械力将较大的药物结晶分散而获得纳米尺寸的药物粒子；Bottom-up 技术，也可以称为控制沉淀技术。该技术首先将药物溶解在有机溶剂中，然后将有机相加入到分散有稳定剂的水相中，同时控制析晶条件，最后除去有机溶剂；联用技术，通常是将沉淀法制备的纳米混悬剂经过进一步的碾磨或高压均质制备而成。

2018年，季宇彬等人应用沉淀法制备和厚朴酚纳米混悬剂，先将药物溶解，再将其滴入反溶剂中使药物达到饱和而析出结晶。利用PVP和BSA作为联合稳定剂制备HK纳米混悬剂，将HK包封在纳米粒内核改善其氧化不稳定的缺点，体内外研究均显示显著提高了抗肿瘤效果。

设计思路

药物：和厚朴酚、白桦脂酸、小白菊内酯

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